Коррекция эндотелиальной дисфункции в терапии мужских сексуальных расстройств
В.В. Борисов
Москва
Истекшие 1,5 десятилетия ознаменовались значительными успехами в изучении этиологии и патогенеза, совершенствовании диагностики и лечения мужских сексуальных расстройств и, прежде всего эректильной дисфункции (ЭД). Мы не только преодолели устаревшее понятие «импотенция», заменив этот термин на ЭД, но и поднялись от медикаментозного модулирования эрекции с помощью ингибиторов ФДЭ 5 к улучшению качества эрекции, повышению ее твердости, лечению ЭД, восстановлению сексуальной функции в целом и профилактике мужских сексуальных расстройств.
Половое влечение (libido) обусловливает ряд действий (прелюдии, появление эрекции, интроекция, фрикции, поддержание эрекции, оргазм, эякуляция, детумесценция), завершение которых сопровождается половым удовлетворением и по методу обратной связи на определенное время тормозит повторение сексуальных действий. Факторами непосредственного влияния на эту функциональную саморегулирующуюся систему организма являются гормональные (уровень тестостерона), нейрогенные (состояние и тонус компонентов вегетативной нервной системы), местные (состояние сосудов и кавернозной ткани полового члена), а также психологические влияния (мнение и стереотип, потребности и предпочтения, привычки, настроение, реакция на неудачу, здоровье, состояние и особенности партнера и пр.). Положительным влиянием на эрекцию обладает стимуляция холинергических структур парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), а также нитрергические волокна, способствующие выделению окиси азота эндотелиальными клетками. Отрицательное влияние на эрекцию и стремление к детумесценции вызывают адренергические структуры симпатического отдела и эндотелин, также вырабатываемый эндотелиальными клетками. Стимуляторами эрекции также считают вазоактивные пептиды, простагландин Е1, а стимуляторами детумесценции – норадреналин, гуанетидин, дофамин. В настоящее время ведущим в реализации эрекции признается нитрергический механизм.
Эректильная дисфункция в понимании большинства урологов – одно из наиболее частых мужских сексуальных расстройств – болезненные проявления, требующие своевременной диагностики и эффективного лечения. Многообразие ее причин подсказывает, что ЭД следует рассматривать шире – как симптомокомплекс, входящий в клиническую картину значительного ряда соматических заболеваний, который по своей выраженности и тяжести непосредственно зависит от них. Известны многочисленные факторы риска, создающие благоприятные условия для развития ЭД: соматические заболевания (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, почечная и печеночная недостаточность), нервные болезни (неврозы, рассеянный склероз, болезни Паркинсона и Альцгеймера, нейропатии различного генеза), психические заболевания (депрессии, астенодепрессивные и ипохондрические состояния), эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз, андрогенный дефицит, гиперпролактинемия, ожирение, метаболический синдром). Наиболее частыми соматическими заболеваниями, при которых ЭД становится одним из характерных проявлений, являются возрастной андрогенный дефицит (18,3%), сахарный диабет (СД – 35%), артериальная гипертензия (АГ – 31%), дислипидемия, как предшественник атеросклероза (21%). Кроме того, причиной ЭД может являться и проводимая лекарственная терапия. Лекарственные препараты принимают 74% больных сахарным диабетом, 54% больных ишемической болезнью сердца, 37% больных депрессией. Негативное действие на эректильную функцию оказывает применение гипотензивных средств (тиазидные диуретики, бетта-адреноблокаторы), сердечных гликозидов, «гипогликемических» средств, гормонов (эстрогены, прогестины, глюкокортикоиды, антиандрогены, агонисты гонадотропин-РФ), транквилизаторы, нестероидные противовоспалительные средства, блокаторы Н2-рецепторов и пр.
Все эти обстоятельства заставляют рассматривать проблему диагностики и терапии ЭД не только как узкую задачу специалиста-уролога, андролога и сексопатолога, решение которой направлено на восстановление нарушенной сексуальной функции. Она лежит за пределами только урологии и, с одной стороны, требует знаний и участия других специалистов (врач общей практики, терапевт, кардиолог, невролог, нефролог и пр.), с другой – делает необходимым для уролога, андролога, сексопатолога пристальное изучение внутренней медицины – тех самых соматических заболеваний, которые тесно связаны с ЭД. Иными словами, эффективная терапия ЭД является, как и большинство проблем мужского здоровья, мультидисциплинарной. Это подтверждает врачебная практика, когда почти 49% больных впервые обращаются по поводу ЭД не к урологу, а к специалистам терапевтического профиля.
У 80% больных причиной развития ЭД является нарушение функции эндотелия. Наряду с генетической предрасположенностью и возрастом эндотелиальная дисфункция (ЭнД) развивается как результат окислительного стресса, предшественниками которого являются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), дислипидемия и курение. Окислительный стресс, в свою очередь, ведет к поражению клеток эндотелия, которое усугубляет вазоконстрикцию, обусловливая атеросклероз, тромбозы и ЭД. В основе окислительного стресса лежит дибалланс про- и антиоксидантных систем эндотелия с последующим развитием стойкой вазоконстрикции, которая ведет к прогрессированию АГ, атеросклероза, развитию ишемической болезни сердца (ИБС), их тромботическими осложнениями в виде мозговых инсультов и инфарктов миокарда. ЭД является ранним предиктором этих тяжелых заболеваний. Известно, что 57% мужчин, подвергнутых аортокоронарному шунтированию, задолго до операции уже страдали ЭД, а 64% мужчин, госпитализированных по поводу первого острого инфаркта миокарда, отмечали существенные расстройства эрекции. Косвенно это подтверждается и общими факторами риска ЭД и ИБС: АГ, СД, дислипидемия, депрессия, курение, гиподинамия, ожирение. Таким образом, ЭД, возникшую на фоне и вследствие ЭнД, следует считать одним из ранних симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Порой пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями бывают больше обеспокоены ЭД, нежели риском ИМ на фоне ИБС или мозгового инсульта на фоне прогрессирующей АГ. ЭД, вызывая личностный стресс у мужчины, может, в свою очередь, не только усугубить течение АГ и ИБС, но и существенно нарушать межличностные отношения между половыми партнерами, вызывая депрессии и замыкая патологический круг патогенеза заболевания.
Эндотелиальная дисфункция – сложный процесс, основными проявлениями которого являются нарушение биодоступности оксида азота (NО), уменьшение количества мускариновых рецепторов на поверхности эндотелиальных клеток, повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на поверхности эндотелиальных клеток. NO – один из важнейших биологичеcкиx медиатоpов оpганизма. Окись азота (NO) обладает бpонxоpаcшиpяющим дейcтвием, является возможным медиатоpом функции памяти и болевой pецепции, регулятором воcпаления и иммунной защиты, медиатором деятельности гладкой мускулатуры пищеваpительной и мочеполовой систем, гладкой мускулатуры сердечно-сосудистой системы. NO регулирует расширение и сужение просвета сосудов в соответствии с потребностью тканей в кровоснабжении и является средством антитромботической защиты.
NO образуется путем окисления L-аргинина атомом кислорода при участии NO-синтаз, которые обнаpужены в эндотелии, миоцитаx cоcудов, cкелетныx мышц, миокаpда, нейpонаx, тpомбоцитаx, фибpоблаcтаx, нейтpофилаx и др. Выработка NO в центральной нервной системе происходит вследствие эротической стимуляции через допаминэргические структуры гипоталамуса, и центральное возбуждение нитрергических нейронов, по-видимому, инициирует эрекцию. Нейрональная NO является важнейшим фактором, вызывающим непосредственное быстрое расслабление сосудов полового члена для возникновения эрекции, NO эндотелиального происхождения необходима для поддержания эрекции под влиянием периферического действия NO-синтазы эндотелиальных клеток. Она способствует поддержанию эрекции, поскольку в гладкомышечной ткани путем активизации гуанилатциклазы обеспечивает образование циклического гуанозинмонофосфата, выходу кальция из клеток, их расслаблению, что при достаточном притоке артериальной крови и действующем веноокклюзивном механизме вызывает устойчивую эрекцию. В гладкомышечных клетках сосудов сердца и кавернозной ткани полового члена NO повышает концентрацию цГМФ, который активирует специфическую протеинкиназу, под действием которой происходит уменьшение концентрации кальция внутри клетки и расслабление гладкомышечных волокон. Разрушение циклического гуанозинмонофосфата под влиянием фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ 5) обусловливает детумесценцию. Органические нитраты являются донаторами NO, следовательно, существенно повышают продукцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Их применение в сочетании с ингибиторами ФДЭ 5 с целью терапии ЭД опасно тяжелыми коллапсами и, поэтому, противопоказано.
Сочетание ЭД с ИБС патогенетически взаимосвязано, поэтому рациональная терапия подобного сочетания, исключающего применение ингибиторов ФДЭ 5 с органическими нитратами, которые являются одним из основных компонентов ангиангинальной терапии ИБС, не теряет своей актуальности. Не менее серьезной проблемой, возникающей перед урологом и кардиологом, является преодоление страха восстановления утраченной сексуальной функции. Известно, что сексуальная активность увеличивает потребность миокарда в кислороде, что вызывает обоснованные опасения кардиологов. Однако риск развития ИМ при наличии ИБС у мужчины 50 лет составляет всего 1% в год. При повышении сексуальной активности он возрастает до 1,01% в год. Половой акт по энергозатратам составляет от 2–3 до 5–6 метаболических эквивалентов, которые, в сущности, равны игре в гольф (4–5 метаболических эквивалентов) или тяжелой физической работе (3–6 метаболических эквивалентов).
Помимо торможения распада цГМФ под влиянием ингибиторов ФДЭ 5 механизмом накопления цГМФ является увеличение синтеза NО. При связывании NO с гемопpотеинами плазмы при участии гуанилатциклазы возникают клеточные эффекты NO – pаccлабление гладкомышечных клеток сосудов сердца и кавернозных тел. ЭнД включает при реакции NO c cупеpокcиданионом обpазование окcидантов пеpокcинитpита и гидpокcил-pадикалов, повреждающее действующих на липиды, белки и нуклеиновые киcлоты эндотелия сосудов.
Именно поэтому при заболеваниях, связанных с ЭнД (снижение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, дислипидемия и гиперхолестеринемия, ССЗ и почечная недостаточность), риск появления и прогрессирования ЭД значительно возрастает . Повышение концентрации эндогенных ингибиторов NOS в плазме крови может запускать развитие ЭД, связанной с факторами риска и ССЗ (гиперхолестеринемия, атеросклероз, артериальная гипертензия и пр.). В эксперименте подтверждено отрицательное влияние ингибитора NOS NG–нитро–L–аргинина на развитие эрекции при стимуляции кавернозного нерва. Оксидантный стресс, развивающийся в результате действия свободных кислородных радикалов и других реактивных форм кислорода, может быть основным фактором, ухудшающим функцию кавернозной ткани при ЭД. Увеличение инактивации NO кислородными радикалами приводит к нарушению расслабления гладкой мускулатуры. Усугубление ЭнД воздействием реактивных форм кислорода может закончиться хроническим нарушением функции сосудов полового члена аналогичным раннему атерогенезу. Поэтому нарушение синтеза NO – один из основных этиологических и патогенетических факторов развития органической артериогенной ЭД.
Первым и пока единственным препаратом, усиливающим синтез NO, является импаза (сверхмалые дозы антител к эндотелиальной NО-синтазе). Оказывая непосредственное влияние на активность NO-синтазы, импаза способствует ликвидации эндотелиальной дисфункции – одного из ведущих факторов ЭД, курсовая терапия импазой в течение 3 месяцев необходима как лечебный аспект восстановления эндотелия. Эффект от ее применения развивается в зависимости от тяжести эндотелиальной дисфункции с первой недели до 1 месяца. При этом стимулирующий прием таблетки за час до сексуальной близости не нужен. ЭФ восстанавливается в процессе курсовой терапии в ответ на сексуальную стимуляцию. К концу курса терапии эффект закрепляется и сохраняется в течение полугода, что позволяет пациентам сохранить свои сексуальные способности и без приема лекарств. У пожилых с сопутствующими сосудистыми заболеваниями этот позитивный эффект может быть короче, как правило, бывает необходима поддерживающая терапия по 1 т. через день. Положительный лечебный эффект может сохраняться более длительное время после окончания курса в зависимости от возраста и образа жизни пациента. Курсовая терапия импазой позитивно влияет на все составляющие сексуальных отношений. Больные отмечают улучшение и восстановление спонтанных эрекций, нахождении полового члена в состоянии постоянной частичной тумесценции, а после 3–4 месяцев терапии – нормализацию спонтанных и адекватных эрекций. При терапии импазой имеет место кумулятивный эффект, поэтому для наступления стойкого лечебного эффекта необходим ее прием не менее 3–4 месяцев, прогрессирующее нарастание эффективности имеет место с 33,2% после 1-го месяца до 56,2% к 3–4 месяцам лечения.
Циклический ГМФ играет ключевую роль не только в расслаблении мышц кавернозных тел при эрекции, но и опосредует нейрогенный и зависимый от эндотелия путь расслабления гладких мышц артерий миокарда и кровеносных сосудов. Поскольку роль дисфункции эндотелия в развитии гипертонической болезни и ишемической болезни сердца подтверждена, воздействие на недостаточность эндотелия можно рассматривать как универсальный метод патогенетического лечения этих заболеваний, сочетающихся с ЭД. На фоне кардиотропной терапии в сочетании с импазой у больных ИБС со стенокардией напряжения повышается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество болевых приступов при легкой и умеренной физической нагрузке. Введение импазы в комплекс лечения способствует увеличению перфузии как
показателя усиления коронарного микроциркуляторного кровотока. У больных гипертонической болезнью дополнение гипотензивной терапии приемом импазы способствует не только улучшению микроциркуляции, но и уменьшает выраженность ЭД, что оказывает благоприятное воздействие на течение болезни в целом. Применение импазы в составе комбинированной гипотензивной терапии (с β-адреноблокаторами и диуретиками) ведет не только к достоверному улучшению ЭФ и основным компонентам сексуальной функции в целом, но и к нормализации суточного профиля АД, коррекции эндотелиальной дисфункции, улучшению психологического состояния больных со снижением депрессии и проявлений ипохондрии. Максимальный положительный эффект имеет место при курсовом применении импазы в течение 3 месяцев. Препарат не вызывает побочных эффектов и нежелательных взаимодействий с гипотензивными препаратами, что доказывает его эффективность и безопасность у больных АГ.
В силу стабилизации уровня тестостерона импаза способна нивелировать проявления мужского возрастного андрогенодефицита. Позитивный лечебный эффект импазы доказан при сочетании ЭД с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, аденомой простаты. Нормализация функции эндотелия под влиянием импазы повышает чувствительность его к ингибиторам ФДЭ 5, позволяет избежать их применения в больших дозах с нежелательными побочными эффектами. В сочетании с заместительной тестостеронотерапией она позволит разработать наиболее действенный подход к терапии ЭД и ее соматических «спутников» второй половины жизни мужчин.
