Обратная связь

ЗОЛОТОЕ ЗДОРОВЬЕ

Информационный портал о репродуктивном здоровье

Роль фактора роста фибробластов и его рецептора в патогенезе почечно-клеточного рака

И.В. Тимофеев, Л.В. Демидов, Е.В. Степанова, H. Ta, N. Wynn
Бюро по изучению рака почки (Россия); РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Россия); Университет Торонто при поддержке гранта Terry Fox Run Foundation (Канада)

Фактор роста фибробластов (ФРФ) относятся к семейству гепаринсвязывающих факторов, оказывающих сильное влияние на пролиферацию и дифференцировку опухолевых и эндотелиальных клеток. Для оценки роли ФРФ в патогенезе ПКР, а также в развитии резистентности к стандартной таргетной терапии был проведен ряд исследований.

Исследование 1. Изучение экспрессии фактора роста фибробластов и его рецептора (ФРФР) у пациентовс ПКР. Стандартный ИГА проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей 140 больных ПКР. Результаты сравнивали с экспрессией ФРФР на клетках неизмененной паренхимы почки (n = 40). Экспрессия ФРФР1 была выявлена в 98 % случаев на клетках первичной опухоли почки и в 82,5 % случаев на клетках метастазов ПКР в ЛУ. Во всех случаях интенсивность окрашивания при ИГХ-анализе была высокой (3+), что свидельствует о сильной экспрессии рецептора. В 68 % получено ядерное окрашивание. Экспрессия ФРФР1 на клетках неизмененной ткани почки выявлена только в 1 (2,5 %) случае. Отличия с ПКР высоко достоверны (p = 0,001). ФРФР2 был экспрессирован только в 4 % случаев при первичной опухоли и 5 % − при метастатическом ПКР. В норме экспрессия ФРФР-2 не была обнаружена (отличия с ПКР не достоверны, p = 0,8).

Таким образом, данное исследование подтвердило предположение о гиперэкспрессии ФРФР1 как на клетках первичной опухоли, так и в метастазах ПКР у более чем 80 % больных.

Исследование 2. Изменение концентрации ФРФ-2 и фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) в крови больных ПКР на фоне таргетной терапии сунитинибом. У 38 пациентов с метастатическим ПКР методом ELISA была проанализирована концентрация ФРФ2 и VEGF-A как основных факторов, обладающих проангиогенной активностью, до начала и в процессе терапии сунитинибом). Медиана концентрации ФРФ-2 до лечения составила 4,5 пг/мл. Медиана концентрации VEGF-A до лечения была 320 пг/мл. У пациентов с прогрессированием болезни после 2 циклов лечения сунитинибом было выявлено достоверное повышение концентрации ФРФ-2 в плазме (медиана повышения 9,21 пг/мл, p = 0,001), при этом у пациентов, которые имели ответ на лечение или стабилизацию болезни, изменений в уровне ФРФ-2 не было (p = 0,2). Концентрация VEGF-A достоверно увеличилась у пациентов с ответом на лечение сунитинибом (медиана повышения 107 пг/мл, p = 0,033), что является известным благоприятным фактором. Изменений в уровне VEGF-A у пациентов с прогрессированием не выявлено (p = 0,8).

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что изменение концентрации ФРФ-2 служит предиктором прогрессирования болезни у пациентов, получающих анти-VEGF терапию (в частности, сунитиниб), а изменение уровня VEGF-A может указывать на благоприятное течение болезни.

Исследование 3. Сравнение концентрации ФРФ-1/ФРФ-2 в плазме больных метастатическим ПКР и здоровых добровольцев. Методом ELISA была оценена концентрация ФРФ-1/ФРФ-2 как основных факторов, активирующих ФРФР1, в плазме больных ПКР (n = 20), имеющих не более 1 органа, пораженного метастазами и не получавших ранее лечение, а также в плазме здоровых добровольцев (n = 18). Нами установлено, что в крови здоровых людей уровни обоих ФРФ были достоверно ниже по сравнению с больными метастатическим ПКР (табл. 1). Наибольшие различия были продемонстрированы для ФРФ-2 (p = 0,00033).

Фактор Здоровые добровольцы Пациенты с метастатическим ПКР p
ФРФ-1, медиана, пг/мл 1,7 4,8 0,03
ФРФ-2, медиана, пг/мл 0,2 6,9 < 0,001

Таблица 1. Концентрация ФРФ-1 и ФРФ-2 у пациентов с метастатическим ПКР до начала лекарственного лечения и у здоровых добровольцев.

Исследование 4. Влияние ФРФ/ФРФР-1 на ангиогенез при лечении препаратами, ингибирующими VEGF/рецептор VEGF. В настоящее время препараты, блокирующие путь VEGF/рецептор VEGF, являются стандартным лечением метастатического ПКР. Несмотря на их эффективность, через некоторое время наблюдается прогрессирование заболевания. Одним из механизмов развития резистентности может быть независимая активация ФРФ/ФРФР-1-пути.

Нами была изучена эффективность ингибиторов VEGF/рецептор VEGF в модели ангиогенеза в роговице при стимулировании ФРФ и эндотелия сосудов. В ходе исследования 70 мышей C57BL/6 были рандомизированы в 7 групп (табл. 2). Ангиогенез в роговице был вызван и оценен по стандартной методике (B. Kenyon et al.).

Группа Число животных Стимулирующий фактор Лечение
1. Отрицательный контроль 10 Нет Нет
2. Отрицательный контроль 10 VEGF-A Нет
3. Отрицательный контроль 10 ФРФ-2 Нет
4. Лечебная 10 VEGF-A Бевацизумаб
5. Лечебная 10 ФРФ-2 Бевацизумаб
6. Лечебная 10 VEGF-A Сунитиниб
7. Лечебная 10 ФРФ-2 Сунитиниб/td>

Таблица 2. Характеристика исследуемых групп

В группе отрицательного контроля рост новых сосудов не выявлен. Эффект применения 200 нг ФРФ-2 был сравним с 400 нг VEGF (равное количество вновь появившихся сосудов, p = 0,7).
В моделях стимуляции ангиогенеза ФРФ сунитиниб и бевацизумаб не смогли подавить рост новых сосудов (p = 0,2 и p = 0,85 в сравнении с ФРФ-положительным контролем соответственно). В моделях стимуляции ангиогенеза фактором роста эндотелия сосудов сунитиниб и бевацизумаб достоверно ингибировали рост новых сосудов (p = 0,001 и p = 0,001 в сравнении с VEGF-положительным контролем соответственно). Отличий между препаратами не было.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют, что анти-VEGF-терапия достоверно влияет на VEGF-индуцированный ангиогенез и не влияет на ФРФ-индуцированный рост сосудов. Следовательно, при активации пути ФРФР (показано данными предыдущих исследованиий при раке почки) стандартная терапия может быть неэффективна.

Материалы VI Конгресса Российского общества Онкоурологов

Опубликовано: 27.04.2012

К другим публикациям

    Полгода назад начались трудности с мочеиспусканием. Чтобы помочиться нужно сильно тужиться, струя очень слабая и прерывистая, а по завершению остаются ощущения неполного опустошения мочевого пузыря, а в процессе порой возникают болезненные ощущения как бы внутри члена.

    Читать далее

    Здравствуйте. В прошлом году поставили диагноз "хронический цистит", а в этом я начала жить половой жизнью. Во время полового акта испытываю неприятные ощущения, боли. Скажите, может ли болезненный секс быть связан с циститом?

    Читать далее

    Меньше недели назад мочеиспускание стало сопровождаться неприятными ощущениями, становясь болезненным ближе к завершению. Боль не острая, рези нет, но после того, как мочусь ещё минут 30-40 чувствую как зудит в мочеиспускательном канале.

    Читать далее
      Задайте вопрос специалисту