Молекулярно-генетические свидетельства в пользу теории олигоклонального происхождения рецидивных и первично-множественных
А.Ю. Бабаян, Ю.Ю. Андреева, Д.В. Залетаев,
М.В. Немцова
Медико-генетический научный центр РАМН;
МНИОИ им. П.А. Герцена;НИИ молекулярной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Высокая частота рецидивирования является одной из основных характеристик поверхностного РМП (ПРМП). Частота возникновения рецидивных опухолей после ТУР достигает 85 %, причем они могут располагаться как в области резекции, так и в любом другом месте слизистой МП. Классическим объяснением данного феномена является предположение о мультицентричности поражения слизистой МП, возможности имплантации опухолевых клеток в процессе ТУР, наличии не выявленных на момент операции опухолевых узлов.
Однако рецидивные опухоли ПРМП, так же как и сосуществующие мультифокальные опухоли РМП, характеризующиеся высокой частотой встречаемости, могут иметь как сходные, так и различные клинико-биологические характеристики. В связи с этим возникает вопрос об источнике происхождения синхронных, метахронных и мультифокальных опухолей МП. Среди основных теорий можно выделить теории моноклонального и олигоклонального происхождения.
Согласно теории моноклонального происхождения потомки единственной трансформированной клетки в процессе пролиферации способны распространяться в уротелии и давать начало множественным опухолям. Таким образом, сосуществующие мультифокальные опухоли МП и рецидивные опухоли ПРМП являются потомками одной злокачественной клетки, а высокая частота рецидивирования ПРМП после ТУР объясняется наличием невыявленных опухолевых очагов.
Теория олигоклонального происхождения объясняет развитие рецидивных и мультифокальных опухолей наличием в слизистой МП полей канцеризации. В процессе взаимодействия канцерогенных факторов с уротелием происходит образование нескольких полей канцеризации, каждое из которых способно дать начало опухоли. Развивающиеся в результате рецидивные/мультифокальные опухоли являются «продуктами» различных полей канцеризации и, следовательно, генетически разными. Решение вопроса об источнике происхождения рецидивных опухолей имеет большое практическое значение для определения хирургической тактики и подходов к дальнейшему лечению пациентов.
Материалы и методы
Материалом для исследования послужили опухоли и гистологически нормальная ткань МП, а также периферическая кровь, полученные от 19 пациентов с рецидивирующим течением ПРМП (1–4 рецидива от каждого больного) и 8 – с первично-множественным РМП (2–5 опухолей от каждого пациента).
Методы исследования включали получение ДНК из операционного материала, парафиновых блоков и периферической крови пациентов, микросателлитный анализ потери гетерозиготности локусов 9р21, 17р13 (локус гена ТР53), метилчувствительный анализ аберрантного метилирования генов RASSF1, DAPK, P16.
Результаты
При изучении спектра молекулярногенетических повреждений в первичной и рецидивных опухолях различия обнаружены у 15 (79 %) из 19 пациентов, у 4 (21 %) больных из 19 выявлен сходный паттерн повреждений в клетках первичного узла и рецидивных опухолей. При этом рецидивные опухоли одного пациента также имели различия по спектру повреждений.
В ходе исследования условно-нормальной ткани МП у 6 (31 %) из 19 обследованных обнаружены молекулярно-генетические повреждения, идентичные повреждениям, выявленным в рецидивных опухолях соответствующих больных.
При сравнении клинико-морфологических параметров первичной опухоли и рецидивов также обнаружены различия, касающиеся как степени гистопатологической дифференцировки, так и глубины инвазии опухоли. В некоторых случаях рецидивные опухоли отличались более высокой степенью дифференцировки или меньшей глубиной инвазии, чем клетки первичной опухоли, что не позволяет трактовать эти изменения как углубление злокачественного процесса в рецидивах.
При изучении спектра молекулярных повреждений в синхронных опухолях первично-множественного РМП показано, что у 7 (88 %) из 8 пациентов с первично-множественным РМП сосуществующие опухоли имели различный спектр молекулярных повреждений и лишь у 1 (22 %) из 8 больных все опухолевые узлы имели сходный спектр исследованных молекулярных повреждений.
Выводы
Полученные результаты позволяют предположить, что первичные и рецидивные опухоли, а также синхронные первично-множественные опухоли ПРМП в большинстве случаев не имеют единого предшественника и возникновение рецидивов ПРМП после ТУР обусловлено скорее комплексным повреждением слизистой МП, чем имплантацией опухолевых клеток в слизистую МП в процессе ТУР. Возможно также, что феномены олигоклонального и моноклонального возникновения не являются взаимно исключающими и развитие опухолей МП возможно как по одному или другому механизму, так и при их сочетании у одного пациента.
Материалы VI Конгресса Российского общества Онкоурологов
