К вопросу о патогенезе рака предстательной железы
А.В. Печерский
Кафедра хирургии им. В.А. Оппеля
Санкт-Петербургской МАПО
После трансформации из андрогеннезависимых транзиторно-пролиферирующих клеток андрогензависимого пула переходных клеток (Н.А. Лопаткин, 1998) для их дальнейшего нормального развития требуется присутствие физиологически необходимого уровня тестостерона.
Недостаточность образования тестостерона приводит к снижению функциональной активности тканей, зависящих от него, и развитию их атрофии. В качестве ответа на данные изменения формируется комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, затрагивающих как эндокринный, так и паракринный, аутокринный уровни регуляции (А.В. Печерский и др., 2000; А.В. Печерский и др., 2003). Снижение уровня тестостерона компенсируется повышением ароматазной и 5α-редуктазной активности, а также дополнительным увеличением продукции клетками пептидных факторов роста (А.В. Печерский и др., 2003). При снижении уровня тестостерона наблюдается увеличение уровня основного фактора роста фибробластов (bFGF) и других клеточных ростовых факторов (А.В. Печерский и др., 2003), оказывающих стимулирующее влияние на пролиферацию эпителия. При этом bFGF по своей митогенной активности превосходит эпидермальный фактор роста (EGF) и некоторые другие ростовые факторы (Н.А. Лопаткин, 1998). Повышение ароматазной и 5α-редуктазной активности и уровня большинства ростовых факторов указывает на то, что развивающиеся компенсаторно-приспособительные реакции у мужчин при возрастном снижении продукции тестостерона направлены на повышение митотической активности клеток, а их выраженность пропорциональна степени снижения образования тестостерона.
Реакции естественного иммунитета инициируются рядом химических структур, в том числе концевыми сахарами мембранных гликопротеинов, содержащих маннозу. У старых, пролиферирующих и злокачественных клеток вследствие десиалирования нарушается защита концевых углеводных остатков мембранных гликоконъюгатов – на их поверхности появляется свободная манноза. Данные клетки становятся доступными для распознавания (А.А. Ярилин, 1999). Указанные изменения при частичном возрастном андрогенном дефиците (PADAM) обусловлены повышением уровней ряда митогенных факторов – соматотропного гормона, инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), bFGF и др.
ФНО-α, гидролазы (кислая фосфатаза, щелочная фосфатаза, сериновые протеазы и эстеразы), компоненты комплемента, высокоактивные формы кислорода и азота в значительной степени определяют цитолитическое (в том числе противоопухолевое) действие моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и цитотоксических Т-клеток (А.А. Ярилин, 1999; Roitt I. et al., 2000). Применение антиоксидантов закономерно уменьшает эффективность ответа иммунной системы при повышении митотической активности злокачественных клеток. В связи с этим описанный многими авторами противоопухолевый эффект ряда фитопрепаратов (включая зеленый чай), по-видимому, обусловлен не их антиоксидантным действием, а другими причинами. При использовании ряда фитопрепаратов (гентос) у мужчин наблюдается уменьшение уровней лютеинизирующего гормона, 5α-дигидротестостерона и эстрадиола, повышение которых происходит при снижении продукции тестостерона (А.В. Печерский и др., 2000). С данных позиций применение ряда фитопрепаратов можно условно рассматривать у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом как аналог андрогензаместительной терапии, а некоторые их компоненты можно считать фитоандрогенами (оказывающими действие, сходное с тестостероном). Этим можно объяснить снижение уровней 5α-дигидротестостерона, эстрадиола и, возможно, клеточных ростовых факторов, что и обусловливает антипролиферативное действие таких фитопрепаратов, как гентос, зеленый чай и др. (А.В. Печерский и др., 2000).
Фитопрепараты, обладая тестостероноподобным свойством, не могут в полной мере восполнить те изменения, которые происходят при снижении продукции тестостерона. По этой причине данной цели можно достичь только при использовании препаратов тестостерона. При этом особую актуальность приобретает методология проведения андрогензаместительной терапии, при которой дозы назначаемых препаратов не должны превышать количество тестостерона, снижающееся с возрастом. Данный подход позволяет сохранить продукцию тестостерона собственными клетками Лейдига (А.В. Печерский, 2006, 2010). Целью проведения андрогензаместительной терапии является восстановление регуляции, осуществляемой тестостероном, а не упрощенный подход, связанный с достижением нормальных значений концентрации гормона в крови, путем назначения завышенных доз (одинаковых для всех пациентов) указанных препаратов. В последнем случае подавляется собственная продукция гормона, в том числе импульсный характер его образования, а в крови определяется только экзогенный тестостерон. Закономерно с большей интенсивностью происходит метаболизм тестостерона с повышением образования 5α-дигидротестостерона и эстрадиола. Опасность и последствия назначения избыточных доз препаратов тестостерона были убедительно показаны исследованиями прошлого века, посвященными механизмам развития РПЖ. В качестве гипотезы можно предполагать эффективность назначения малых доз препаратов тестостерона (соответствующих возрастному снижению продукции гормона) между курсами андрогенной блокады, что, возможно, будет способствовать улучшению результатов лечения у больных РПЖ.
Материалы VI Конгресса Российского общества Онкоурологов
