Изучение химиопрофилактической активности селена на комбинированной модели канцерогенеза предстательной железы
В.Г. Беспалов, Я.Г. Муразов, А.В. Панченко, О.Ф. Чепик
Санкт-Петербург
Химиопрофилактика рака предстательной железы (РПЖ) – одно из перспективных направлений борьбы с данным социально значимым заболеванием.
Целью работы явилось изучить влияние селена (в виде селенита натрия) на развитие предрака (простатическая интраэпителиальная неоплазия, ПИН) и РПЖ на комбинированной модели канцерогенеза предстательной железы у крыс.
Для моделирования канцерогенеза простаты использовали разработанную нами двухстадийную модель, основанную на андрогенной стимуляции пролиферации эпителия простаты и использовании канцерогена N-метил-N-нитрозомочевины (МНМ). Эксперимент был проведен на 68 половозрелых крысах-самцах Вистар. Животным под наркозом была выполнена двусторонняя орхидэктомия. Через 21 день после операции внутрибрюшинно им был введен пролонгированный препарат тестостерона (смесь эфиров) исходя из дозы самого «короткоживущего» эфира (тестостерона пропионата) – 100 мг/кг с целью стимуляции пролиферации простатического эпителия. Через 3 дня после инъекции препарата тестостерона крысам был введен однократно внутривенно канцероген МНМ в дозе 50 мг/кг массы тела. Через 7 дней после инъекции канцерогена проведена рандомизация животных. В опытной группе (n=30) животные ежедневно получали селен (селенит натрия) с питьевой водой в концентрации 4 мг/л. Контрольная группа животных (n=38) получала дальнейшее введение только препарата тестостерона. После рандомизации животным опытной группы и группы негативного контроля начато введение пролонгированного препарата тестостерона внутрибрюшинно в дозе исходя из расчета 2 мг/кг тестостерона пропионата (ранняя промоция). Смесь эфиров тестостерона вводилась в течение 60 дней с промежутками между введениями 3 дня. После этого препарат тестостерона вводился внутрибрюшинно в той же дозе 1 раз в неделю до конца эксперимента (поздняя длительная промоция). По окончании эксперимента, а также у забитых в терминальном состоянии и павших до этого животных, проводилось индивидуализированное взвешивание и полная аутопсия каждой крысы. Предстательная железа у животных забиралась и взвешивалась в виде комплекса дорсальной, латеральных и вентральных долей простаты. Отдельно забирались семенные пузырьки с передней простатой. Длительность эксперимента составила 13 месяцев. Отделы простаты подвергали стандартной гистологической обработке, проводили серийные срезы парафиновых блоков с тканями простаты с шагом микротома 500 мкм, окраску гематоксилином/эозином. Анализ препаратов на предмет выявления ПИН и РПЖ проводили при световой микроскопии два независимых патолога.
Число эффективных животных в группе контроля составило 34, в группе селена – 29. Селен проявил слабое и противоречивое антиканцерогенное действие на возникновение и развитие РПЖ. Селен недостоверно уменьшал общую частоту РПЖ, частоту метастатического РПЖ, частоту РПЖ в дорсолатеральном отделе простаты, частоту РПЖ в переднем отделе простаты. В контрольной группе было выявлено 22 (64,7%) случая РПЖ, в группе селена – 14 (48,3%). Число крыс с метастатическим РПЖ в контроле составило 11 (32,4%), в группе селена – 6 (20,7%). Число крыс с РПЖ в дорсолатеральном отделе простаты, который онтогенетически наиболее близок к предстательной железе человека, в контрольной группе и группе селена составило 20 (58,8%) и 13 (44,8%), соответственно. В переднем отделе простаты у животных контрольной группы было выявлено 10 (29,4%) случаев РПЖ, у животных из группы селена – 3 (10,3%). По сравнению с группой контроля, селен достоверно уменьшал только множественность РПЖ на крысу из группы и множественность РПЖ на крысу-опухоленосителя РПЖ. Если в контрольной группе множественность РПЖ на крысу из группы и крысу-опухоленосителя составили 1,12 ± 0,18 и 1,73 ± 0,18, то в группе селена эти показатели были равны 0,62 ± 0,14 и 1,29 ± 0,13, соответственно. Что касается предраковых изменений, то селен проявил лишь недостоверную тенденцию к торможению развития ПИН. По сравнению с группой контроля, селен недостоверно уменьшал общую частоту, множественность ПИН на крысу из группы, а также частоту ПИН в дорсолатеральном отделе простаты. В контрольной группе животных ПИН была выявлена у 26 (76,5%) крыс, а в группе селена – у 17 (58,6%). Среднее число отделов предстательной железы с ПИН на крысу из группы контроля составило 1,53 ± 0,19, из группы селена – 1,28 ± 0,23. Частота ПИН в дорсолатеральном отделе простаты у крыс из контрольной группы и группы селена составила соответственно 24 (70,6%) и 15 (51,7%). В нашем исследовании содержание селена составляло около 400 мкг/кг корма, что соответствует адекватному суточному потреблению селена для крыс. Вероятно, в условиях дефицита селена, его антиканцерогенные эффекты могли бы быть значительно более выраженными. Одно из объяснений неудачи исследования SELECT заключается в том, что включенные в исследование мужчины изначально имели высокий уровень селена в крови.
Таким образом, селенит натрия в доклиническом исследовании на комбинированной модели канцерогенеза предстательной железы у животных проявил слабое и неоднозначное антиканцерогенное действие в отношении предопухолевых и опухолевых изменений предстательной железы. По сравнению с контрольной группой, селен достоверно уменьшал только множественность РПЖ на крысу из группы на 44,6% и множественность РПЖ на крысу-опухоленосителя РПЖ – на 25,4%. Селен недостоверно уменьшал общую частоту РПЖ на 16,4%, частоту метастатического РПЖ – на 11,7%. В отношении предраковых изменений селен проявил лишь недостоверную тенденцию к торможению развития ПИН. Селен способен тормозить канцерогенез простаты, но необходимо определить обоснованные показания применения селена для химиопрофилактики РПЖ. Прежде всего, следует учитывать потребление селена с пищей. Положительные эффекты селена как средства химиопрофилактики РПЖ будут проявляться, вероятно, только в условиях дефицита селена в питании.
