Хроническая гипоксия мочевого пузыря, как фактор формирования его дисфункции при инфравезикальной обструкции
В.И. Кирпатовский, И.С. Мудрая, Е.Ю. Плотников, Р.А. Хромов, А.Ю. Баблумян, Д.Б. Зоров Москва
Патогенез развития дисфункции мочевого пузыря у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) привлекает интерес исследователей в связи с накапливающимися данными о его многокомпонентности. Если первоначально ведущую роль отводили изменениям в нейрорецепторном аппарате мочевого пузыря и реакции лейомиоцитов на нейрогуморальные регуляторные сигналы, то в последние годы все большее значение придают фактору нарушения кровоснабжения мочевого пузыря и предстательной железы, возникающее вследствие возрастных и/или патологических изменений в сосудах малого таза и интраорганных сосудах.
Появился ряд публикаций, в которых показано, что при остром перерастяжении мочевого пузыря кровоснабжение его стенки ухудшается, приводя к снижению степени оксигенации, но при опорожнении пузыря кровоток быстро восстанавливается. Формирование инфравезикальной обструкции (ИВО) у экспериментальных животных через 2–4 недели наряду со стойким повышением внутрипузырного давления приводит к значительному снижению интрамурального кровотока, который не восстанавливается даже при опорожненном пузыре. Эти данные легли в основу предположения о важной роли хронической гипоксии мочевого пузыря, формирующейся при ИВО, в развитии дисфункции детрузора, лежащей в основе ирритативной симптоматики у больных ДГПЖ.
В связи с этим нами было предпринято экспериментальное исследование на 45 белых беспородных крысах по выявлению изменений кровоснабжения стенки мочевого пузыря при острой и хронической обструкции нижних мочевых путей, метаболических последствий гемодинамических нарушений и их соотношения с развивающимися функциональными расстройствами.
Острую задержку мочи моделировали пережатием предпузырного отдела уретры на 2–4 часа мягким микрососудистым зажимом, хроническую ИВО – путем дозированного сужения этого отдела лигатурой на 1–3 месяца. Изменение состояния кровоснабжения стенки мочевого пузыря, определяя с использованием высокочувствительной цистоимпедансометрии с анализом спектра колебаний биоимпеданса по способу Фурье (Мудрая и др., 2010). Для выявления метаболических изменений в стенке обструктивного мочевого пузыря проводили конфокальную лазерную микроскопию его стенки с предварительной обработкой флуоресцентными зондами. Выраженность клеточного повреждения определяли по изменению активности цитоплазматических и мембраносвязанных ферментов в суточной моче и в гомогенате, приготовленном из ткани мочевого пузыря с помощью наборов реактивов на автоматическом анализаторе «ADVIA-2000». Функциональное состояние мочевого пузыря оценивали путем инфузионной цистометрии и по сократимости полосок детрузора в стендовой установке в условиях электростимуляции.
Острое перерастяжение интактного мочевого пузыря крысы сопровождалось ростом внутрипузырного давления с 4,6±1,4 до 28,4±1,8 см. водн. ст. Показатель состояния кровотока при этом уменьшался с 0,60±0,04 до 0,44±0,04 ед. Опорожнение мочевого пузыря наряду с нормализацией внутрипузырного давления восстанавливало параметры кровотока практически до исходных значений (0,55±0,09). При хронической ИВО наряду с исходно повышенным базальным внутрипузырным давлением (8,2±2,7 см. водн. ст.) выявлено значительно сниженное кровенаполнение сосудов мочевого пузыря (0,24±0,06 ед.), а при максимальном его наполнении при более значительном росте давления в пузыре (53,3±3,6 см. водн. ст.) кровоток еще больше ухудшался (0,18±0,08 ед.). После опорожнения кровоток в пузыре не восстанавливался (0,16±0,06 ед.).
Ухудшение кровоснабжения мочевого пузыря приводило к развитию тканевой гипоксии, на что указывало резкое возрастание продукции активных радикалов кислорода, выявляемое по увеличению флуоресценции зонда 2,4-дихлорфлуоресцеина вследствие его взаимодействия с этими радикалами. Интенсивность флуоресценции клеток в стенке обструктивного мочевого пузыря возрастала с 0,4±0,2 до 6,8±0,9 ед. флуоресценции. При этом происходило снижение флуоресценции другого зонда – эфира тетраметилродамина, который активно аккумулируется в функционально активных митохондриях и не накапливается в поврежденных органеллах, что свидетельствовало о свободнорадикальном повреждении части митохондрий с утратой их АТФ-
синтезирующей активности.
Окислительный стресс, вызванный гиперпродукцией кислородных радикалов, и повреждение митохондрий, ведущее к энергодефицитному состоянию, провидят к повышению проницаемости клеточных мембран для макромолекул, а возможно и к деструкции части клеток, что мы выявили, обнаружив значительную утечку мембраносвязанных и цитоплазматических ферментов из стенки мочевого пузыря в мочу. Активность трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, γ-глутамилтранспептидазы и N-ацетилгликозидазы в моче возрастала в 3–5 раз, тогда как в стенке мочевого пузыря выявляли снижение их активности в 2–4 раза.
Для уточнения взаимосвязи между выявленными метаболическими нарушениями и гипоксией мочевого пузыря у 4 крыс пережимали тазовый отдел аорты на 2 часа для вызывания ишемии мочевого пузыря и после восстановления кровотока определяли активность изучаемых ферментов в суточной моче и в стенке мочевого пузыря. Оказалось, что и в этих опытах происходило значительное возрастание ферментурии и достоверное снижение ферментативной активности в стенке мочевого пузыря, существенно не различающиеся с опытами по ИВО.
Функциональные расстройства, выявляемые у крыс с ИВО, заключались в постепенном увеличении доли крыс с остаточной мочой (20% через 1 недели и 100% через 3 месяца), прогрессивном увеличении объема остаточной мочи, выявлении спонтанных сокращений мочевого пузыря в фазу его наполнения, что наблюдалось у 30% и 60% крыс через 1 и 3 месяца соответственно. При исследовании сократительной активности полосок детрузора, выкроенных из разных отделов обструктивного мочевого пузыря, в стендовой установке выявили резкое меньшение силы сокращений при его стимуляции, а также ослабление или даже извращение регуляторных воздействий препаратов, влияющих на симпатическое и парасимпатическое звенья (норадреналин, атропин).
Таким образом, проведенные исследования выявили четкую взаимосвязь между формированием ИВО, ухудшением кровоснабжения мочевого пузыря с развитием его хронической гипоксии и развитием дисфункции мочевого пузыря, которое может выявляться в ухудшении его контрактильной активности и в развитии гиперактивности детрузора. Это позволяет ставить вопрос о целесообразности исследований о целесообразности включения противоишемической терапии в комплекс лечения больных ДГПЖ с выраженной ирритативной симптоматикой.
