Кардиоваскулярные аспекты эректильной дисфункции
НИИ урологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ
директор академик РАМН Лопаткин Н.А.
Эректильной дисфункцией (ЭД) во всем мире страдают более 150 миллионов мужчин, через 20 лет их число может достичь 322 миллионов (Aytac IA et al, 1999). В России каждый третий мужчина после 40 лет периодически испытывает проблемы с потенцией.
В большинстве случаев ЭД развивается в результате органических причин, по крайней мере, у мужчин старше 50 лет (Kaiser, 1999). Органическую ЭД разделяют на сосудистую, нейрогенную, анатомическую и эндокринную. Психогенная форма может быть генерализованной и ситуационно зависимой (Lizza and Rosen, 1999). Психологический фактор в той или иной степени присутствует в подавляющем большинстве случаев ЭД, вызванной органическими причинами. Примером тому является депрессивный моноидеизм, пограничное состояние, обусловленное мыслями о мужской неполноценности, неизлечимости недуга и неизбежности распада семьи, а также уверенностью в бесперспективности своего существования и потере социальной значимости. Кроме того, Laumann E.O. et al., (1999) было установлено, что ЭД, снижая качество жизни, более чем в 4 раза увеличивает физическую неудовлетворённость пациентов и более чем в 2 раза – эмоциональную.ЭД может также возникать в результате приёма некоторых лекарственных препаратов, например, β-адреноблокаторов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, диуретиков и др. (Meinhardt et al., 1997). В зависимости от тяжести нарушений эрекции выделяют легкую, умеренной степени, средней степени выраженности и тяжелую ЭД.
В Massachusetts Male Aging Study (Feldman et al., 1994) частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В другом американском исследовании (National Health and Social Life Survey; Laumann et al., 1999) ЭД наблюдалась у 31 % мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. В немецком исследовании (Cologne Male Survey, Braun et al., 2000) частота ЭД увеличивалась на 10% у мужчин в возрасте 40-49 лет, на 16% - в возрасте 50-59 лет, на 34% - в возрасте 60-69 лет и более чем на 50% - в возрасте от 70 до 80 лет. В целом частота встречаемости ЭД составила 19,2% (возраст от 30 до 80 лет). Сходные результаты были получены в исследованиях, которые проводились в Англии (Spector and Boyle, 1986) и во Франции (Giuliano et al., 1996). По данным Aytac et al. (BJU, Int 1999; 84:450-456) число пациентов с ЭД возрастёт со 152 млн. человек в 1995 году до 322 млн. к 2025 году (в т.ч. составит в Европе более 11,9млн. человек, в Северной Америке - более 9,1млн., в Африке – более 19,3млн., в Азии – более 113млн.).
Кроме того, ЭД может быть не только причиной, но и симптомом других серьёзных заболеваний, например, диабета, ИБС и депрессии (Goldstein I et all.,1998), которые уже сами по себе снижают эффективность лечения ЭД (Duttagupta S et al.,2001). Недавнее исследование Montorsi et al (2002) показало, что из 90 пациентов, страдающих ЭД и наблюдаемых в течение 4 лет, у 36 (40 %) развилась ИБС, а у 36 из 49 больных (73 %) с острыми коронарными болями или инфарктом миокарда ЭД имелась до сердечного приступа (Montorsi et al., 2002). Roumeguere T. et al. сообщили о наличии у 13 % их пациентов, страдающих ЭД, стенокардии, у 20 % диабета, у 26 % гипертонии и 77 % больных имели дислипидемические рсстройства (Roumeguere T et al., 2001).
Основные факторы, определяющие возникновение эрекции: гемодинамические изменения, расслабление гладкой мускулатуры и регуляторное действие нейротрансмиттеров. Эротические стимулы создают в базальных ганглиях коры головного мозга процессы проэректильной направленности. Возбуждение, сформированное в центральной нервной системе, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней. Основным про-эректильным медиатором является оксид азота (NO), эффект которого опосредован системой гуанилатциклаза - циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). ЦГМФ, являющийся вторичным медиатором оксида азота (Bolell et al., 1996), опосредует передачу сигналов внутри клеток, вызывает фосфорилирование белков и модулирует активность ферментов, а также проницаемость ионных каналов, функцию рецепторов и сократительных белков за счет активации протеинкиназы G. При сексуальной стимуляции происходит высвобождение NO в нервных волокнах кавернозного тела, эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках, что приводит к расширению сосудов полового члена и кавернозного тела и наступлению эрекции (Burnett, 1997). Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелии, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодизстеразы — ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в сокращении гладкомышечных волокон полового члена имеет фосфодиэстераза 5 типа. Согласованное течение эрекции обеспечивают фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса.
Наступление эрекции является результатом взаимодействия нейрогенных, нейрохимических и эндокринологических механизмов (Sachs, 2000). Тонус гладких мышц кавернозных тел и сосудов находится под контролем сложных биохимических механизмов, которые регулируются периферической и центральной нервной системой. Этот контроль обеспечивается за счет нейроанатомических соединений, которые являются частью иннервации нижних отделов мочевыводящих путей и органов половой системы (Moreland et al, 2001).
У здоровых мужчин сексуальная стимуляция вызывает высвобождение медиатора оксида азота (NO) из неадренергических нехолинергических нейронов, которые иннервируют кавернозное тело полового члена. NO вызывает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, которая катализирует превращение 5-ГТФ в 3'5'-цГМФ. Последний опосредует внутриклеточную передачу сигнала, который приводит, за счет активации белковых механизмов, к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции (Moreland et al., 2001).
Основными факторами риска развития ЭД являются возраст, сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. артериальная гипертензия), эндокринные расстройства (в первую очередь сахарный диабет), побочное действие лекарственных препаратов, травмы спинного мозга, депрессия, приём алкоголя и курение и болезни предстательной железы.
В большинстве случаев эректильная дисфункция обусловлена несколькими причинами. И первая из них – возрастные изменения. Исследования Johannes C.B. et al. (J. Urol. 163.460) показали, что в возрасте 40 – 49 лет эректильная дисфункция была выявлена у 12,4% пациентов; в возрасте 50 – 59 лет – у 29,8%, а в 60 – 69 лет – уже у 46,6% больных. Таким образом, с 40 до 70 лет риск развития ЭД возрастает почти в 4 раза.. Наибольшую роль в развитии ЭД среди факторов риска имеют сердечно-сосудистые, так как большинство случаев этого заболевания имеет сосудистую природу. По данным исследования немецких авторов (Braun et al., 2000), 20% больных ЭД страдают сахарным диабетом, 30% - артериальной гипертензией, 30% - курят, а 38% регулярно употребляют алкоголь. Сходные данные были получены Pritzker (1999). В исследованиях, выполненных этим автором, у 20% больных ЭД имелся недиагностированный сахарный диабет, у 48% - артериальная гипертония и у 70% - гиперхолестеринемия. Roumeugere et al., (2001) диагностировали сахарный диабет у 20% больных ЭД, артериальную гипертонию у 26% и гиперлипидемию у 76%.
Многие факторы, вызывающие ЭД, связаны между собой. Например, снижение уровня тестостерона является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень циркулирующего тестостерона снижается, в основном, в связи со снижением кровоснабжения яичек, и зависит от генетических факторов, индекса массы тела, стресса, курения и артериосклероза. Снижение уровня тестостерона сопровождается неблагоприятным липидным профилем и нарастанием признаков атеросклероза. Низкие уровни тестостерона в плазме найдены у больных с заболеванием коронарных артерий, периферических сосудов и инсультом. Кроме того, тестостерон является вазоактивным гормоном, стимулирующим расширение сосудов посредством нескольких механизмов, некоторые из которых опосредованы оксидом азота (что также было выявлено в ткани кавернозных тел), поэтому назначение тестостерона увеличивает устойчивость к физической нагрузке у пациентов с коронарным и периферическим сосудистым заболеванием независимо от начального уровня тестостерона.
ЭД и сердечно-сосудистые заболевания тесно связаны между собой, хотя большинство специалистов не признаёт этого факта. Однако, тому есть несколько доказательств. Во-первых, они имеют общие факторы риска, в т.ч. вышеназванные: возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, выраженная тревога и депрессия. Во-вторых, многие особенности образа жизни сочетаются и с ЭД и с ССЗ - курение, ожирение, употребление алкоголя и гиподинамия. При обследовании мужчин, обратившихся по поводу ЭД, не было выявлено клинических признаков патологических изменений органов сердечно-сосудистой системы, однако, у 80% был выявлен хотя бы один фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, у 56% имелись признаки изменений сердечной деятельности в виде снижения SТ >1 mV при физической нагрузке.
Клинический пример: пациент К., 52 лет обратился с жалобами на ЭД. При выполнении фармакодопплерографии сосудов полового члена выявлена сердечная аритмия, подтвержденная ЭКГ. Рекомендована консультация кардиологом.
Ещё один общий этиологический фактор развития ЭД и ССЗ – эндотелиальная дтсфункция. Можно ли поставить знак равенства между эректильной и эндотелиальной дисфункциями? В настоящее время на этот вопрос можно ответить положительно, так как взаимосвязь между данными патологическими состояниями установлена. Например, у пациентов с диабетом 2 типа и ЭД выявлено повышение в крови маркеров эндотелиальной дисфункции. Артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия и курение приводят к оксидантному стрессу, следствием которого является повреждение эндотелиальных клеток. Это, в свою очередь, ведёт к вазоконстрикции, тромбозу, атеросклерозу и ЭД.
Этиологическая и патогенетическая общность ЭД и ССЗ дают ответ на вопрос, почему кардиолог должен заниматься выявлением и лечением эректильной дисфункции: патология сосудов - основная причина ЭД; ЭД – маркер сердечно-сосудистых заболеваний; депрессия, всегда сопровождающая ЭД, сама является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний; ЭД – осложнение лекарственной терапии в кардиологии (бета-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, антидепрессанты) и, наконец, ЭД в большинстве случаев хорошо поддаётся лечению. Поэтому так важен диалог врача и пациента, помогающий найти общий язык при обсуждении этой непростой проблемы. “Многие врачи не обсуждают сексуальную функцию, и сами пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями не поднимают эту тему” (Kuritzky L., 2002). На вопрос, должен ли кардиолог обсуждать с пациентом сексуальные проблемы, 81% пациентов ответили утвердительно, 73% пациентов готовы обсуждать свою сексуальную функцию с врачом. Однако только 25% кардиологов спрашивают своих пациентов о нарушениях эрекций (Rerkpattanapipat P. et al., Eur Heart J., 2001; 22:201-208), тратя на обсуждение этой темы всего 4 - 6 минут. Причиной этого является недостаток времени у врача, отсутствие понимания проблемы и знания особенностей ЭД, культурные и религиозные ограничения.
Необходимость расспроса кардиологом пациента о состоянии сексуальной функции последнего продиктована и тем, что многие пациенты, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями, испытывают потребность в сексуальных отношениях, но сомневаются в безопасности секса. Хотя при анализе метаболического эквивалента различных видов физической активности становится очевидным, что половой акт требует меньше физических усилий, чем считают многие пациенты.
Не подлежит сомнению, что физическая активность должна быть адекватна состоянию здоровья и возрасту. Это относится не только к сексуальной, но и к любому другому виду физической нагрузки. У здоровых мужчин в возрасте до 35 лет при нагрузке на беговой дорожке безопасное значение ЧСС - более 180 ударов в минуту, тогда как при половом акте частота пульса не превышает 130. В возрасте 65 лет эти значения снижаются до 160 и 120 ударов в минуту соответственно. Таким образом, снижается и функциональный резерв сердца (Bohlen et al., Arch Intern Med. 1984;144:1745-1748).Для оценки риска развития острого инфаркта миокарда (ИМ), вызванного половой активностью, были проанализированы истории болезни l1663 пациентов, перенесших ИМ, 858 из которых были сексуально активны до заболевания. 27 больных имели половой акт за 2 часа до развития ИМ. ИМ был вызван половой активностью лишь в 0,9% случаев. Вероятность развития острого инфаркта миокарда у пациентов с клинически незначительным риском составляет 1.0% в год. При той же степени риска у больных, имеющих 1 половой акт в неделю, - 1.01%, а в группе пациентов с высокой степенью риска. - 1.2%.
В последнее время появился термин «коитальная стенокардия», обозначающий сердечные атаки, вызванные половым актом. Характерной особенностью их является то, что возникают они только во время полового акта. Коитальная стенокардия встречается редко, чаще наблюдается стенокардия напряжения, провоцируемая сексуальной активностью. Коитальная стенокардия, как правило, разрешается спонтанно и редко требует специфической терапии, например, приёма нитратов. Если этого не происходит, пациенту должно проводиться такое же лечение, как при угрозе ИМ. При решении вопроса о возможности ведения половой жизни пациентом необходима оценка кардиального риска. Пациентам с высокой степенью риска рекомендовано воздержание от сексуальной активности до стабилизации состояния. Пациентам с низкой степенью рекомендуется лечение ЭД на фоне регулярной половой жизни. При средней степени необходимо провести оценку состояния сердечно-сосудистой системы и принять решение в пользу той или иной группы риска с выбором соответствующей тактики лечения (Debusk R. et al., Am J Cardiol., 2000, 86:175-181).
Тщательный сбор анамнеза является залогом правильной диагностики и последующего выбора адекватной тактики лечения. При этом важно не только выяснить историю ЭД, но и наличие других заболеваний (в т.ч. сердечно-сосудистых, эндокринных, неврологических и др.), а также факты приёма лекарственных препаратов, потенциально влияющих на эректильную функцию. К препаратам, отрицательно влиящим на эректильную функцию, относятся психотропные средства (антидепрессанты, ингибиторы МАО, препараты лития, транквилизаторы), кардиоваскулярные (гипотензивные, ß-блокаторы, симпатолитики, диуретики, сердечные гликозиды, а также нитраты и доноры NO), гормональные (эстрогены, кортикостероиды, антиандрогены, прогестины), а также представители других групп (цитостатики, антагонисты H2 рецепторов, ингибиторы обратного захвата серотонина, нестероидные противовоспалительные и средства для снижения веса). К ухудшению качества эрекций может приводить курение табака, приём алкоголя и наркотических препаратов.Применение анкетных опросников облегчает общение врача с пациентом и диагностику заболевания, а также помогают в выборе метода лечения и позволяют оценить его эффективность. Наиболее часто применяются показатель сексуального здоровья мужчин (ПСЗМ) (8) и Международный индекс эректильной функции (МИЭФ) (9)
При выяснении у пациента истории заболевания, т.е. сексуального анамнеза, необходимо выявить мельчайшие подробности нарушений эрекционной, эякуляторной и других составляющих половой функции, а также провести сравнение с прежним состоянием.
ЭД - не только и не столько мужская, сколько семейная проблема, так как заболевание это тесно связано с микроклиматом в семье. К нарушению эректильной составляющей половой функции приводит не только семейная сексуальная дисгармония, например уменьшение частоты и интенсивности предварительных ласк и перманентное отсутствие удовлетворенности одного из партнеров, но и просто эмоциональная дистанцированность партнеров. Поэтому при сборе анамнеза должна присутствовать партнёрша пациента, - не только для откровенного обсуждения интимных сторон взаимоотношений, но и выяснения состояния здоровья её самой.
В выявлении возможной сосудистой причины ЭД поможет измерение величины артериального давления и частоты пульса на периферических артериях, а также предварительный осмотр печени и нижних конечностей для выявления признаков венозного застоя. В некоторых случаях после первичного обследования пациенту требуется консультация специалистов узкого профиля. Показаниями для этого является, в том числе, необходимость сердечно-сосудистого или неврологического исследования.
Так как многие пациенты вместе с врачами уверенны в том, что ЭД – не болезнь, а естественный процесс, сопровождающий старение мужского организма, а также вследствие особой деликатности проблемы, к лечению прибегают лишь немногие страдающие этим недугом. Sand M. et al. (ISSIR, 2002) установили, что лекарственные препараты принимали 21% пациентов, страдающих эректильной дисфункцией, тогда как в группе больных сахарным диабетом этот показатель составил 74%, при ишемической болезни сердца – 54%, а при депрессии – 37%. Если же ЭД сочетается с заболеванием сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем, пациенты тем более скрывают от врача свои сексуальные проблемы, концентрируя внимание на основном заболевании, тогда как известно, что лечение ЭД на фоне основного заболевания, повышает результаты лечения последнего. Например, Hultling C. (2000) показал, что лечение ЭД значительно улучшает качество жизни пациентов с травмами спинного мозга. Althof E. et al. (2000) сообщили, что лечение ЭД улучшает течение болезни, сопровождающееся такими явлениями как чувство краха, угнетённость, неуверенность, чувство отчаяния и волнение.
Обычно пациент, страдающий ЭД, тратит на поиски адекватного лечения от 2 до 5 лет, при этом частота половых актов прогрессивно снижается. Для успешного лечения ЭД необходимо соблюдение нескольких условий: полное доверие пациента к врачу, тщательный сбор анамнеза заболевания и полное комплексное обследование, а также непременный контакт врача с обоими партнерами и чёткое определение тактики лечения. При назначении лечения ЭД пациент должен активно участвовать в выборе вида терапии. При этом, на решение пациента, помимо традиционных критериев эффективности и безопасности влияют культурные, религиозные, социальные и экономические мотивы, а также доступность проведения терапии и возможность её отмены, инвазивность и стоимость курса лечения.
Как и при лечении других заболеваний, у больных ЭД следует стремиться к установлению причины и по возможности устранить ее, а не проводить только симптоматическое лечение (Wespes et al., 2002). С другой стороны, многочисленными исследованиями доказано, что изолированное действие на этиологические факторы не приводит к значительному улучшению эректильной функции (Montorsi et al., 2002). Методы симптоматического лечения эректильной дисфункции включают в себя пероральные лекарственные препараты, вакуумные устройства и/или психотерапию (Montorsi et al., 2002). В настоящее время при лечении умеренно выраженной ЭД 74% пациентов выбирают пероральные лекарственные средства.
К лекарственным средствам разных групп, применяемым при лечении ЭД, относят адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты рецепторов допамина (апоморфин), блокаторы поглощения серотонина (тразодон), нейролептики (сонапакс), андрогены (тестостерон, андриол), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), периферические вазоактивные препараты (нитромазь), доноры NO (L-аргинин), фитопрепараты и др. (Е.Б.Мазо и соавт., 2001). В целом эффективность лекарственных средств разных групп не превышает 30% и ненамного превышает плацебо (I.Iribarren et al., 1999).
Лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, могут оказывать центральное и периферическое действие. К препаратам центрального действия относятся агонист допаминергических рецепторов апоморфин, тестостерон и селективный блокатор α2-адренорецепторов йохимбин. Последний является агонистом центральных адренергических рецепторов и блокатором периферических α2-адренорецепторов (Hatzichristou, 2001). К препаратам периферического действия относятся простагландины Е1, фентоламин и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа.
Сексуальные расстройства долгое время были (а во многих странах остаются) табу для обсуждения. Поэтому ЭД изучалась не так активно и детально, как другие заболевания. Ситуация изменилась, когда на рынке появился первый эффективный пероральный препарат для лечения эректильной дисфункции, - силденафил, относящийся к селективным конкурентным ингибиторам фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5). Это новая группа препаратов, включающая силденафил, тадалафил и варденафил. За прошедшие со времени появления силденафила годы произошли фундаментальные изменения в лечении эректильной дисфункции. В частности практически утратили свое значение интракавернозные и интрауретральные инъекции вазоактивных веществ и существенно сократились показания к интракавернозному эндопротезированию.
Действие ингибиторов ФДЭ-5 связано с подавлением фосфодиэстеразы, - гидролитического фермента, разрушающего цГМФ. Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 усиливают сосудорасширяющий эффект NO и восстанавливают эрекцию у больных ЭД. В настоящее время известны 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ1-11), которые в свою очередь подразделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта. Изоферменты ФДЭ участвуют в осуществлении различных функций организма.
Наибольшего внимания из этой группы заслуживает варденафил, как самый новый и, потому, наменее изученный препарат. Опыт применения варденафила невелик, однако уже можно подвести некоторые итоги. Основываясь на исследованиях с рекомбинантными очищенными изомерами человеческих ФДЭ, а также на моделях с анестезированными и находящимися в сознании животными можно сделать вывод, что варденафил более эффективный ингибитор ФДЭ5, чем силденафил и тадалафил, что этот препарат имеет менее выраженное перекрестное влияние на ФДЭ11 и ФДЭ6.
Анализ результатов применения варденафила показал хорошую переносимость препарата и незначительный уровень нежелательных эффектов. Из 1812 пациентов, принимавших варденафид (против 793, применявших плацебо) у 16% возникла головная боль (в группе плацебо – 6%), у 12% покраснение кожи (1%), ринит – у 10% (4%), диспепсия – у 4% (1%) и минимальное изменение цветового зрения менее чем у 2% пациентов (в группе плацебо не выявлено).
По данным первых исследований варденафил по эффективности в эквипотентных дозировках примерно сопоставим с тадалафилом и силденафилом, однако значительно превосходит последний по селективности воздействия на систему фосфодиэстераз. Это обусловлено тем, что в молекуле варденафила существует структурная взаимосвязь с натуральным субстратом, - гуанозиновая молекулярная связь с активным локусом ФДЭ5 (Sorbera, Drugs of the Future 2001, 26:141-144). Доклинические испытания показали, что данный препарат обладает приблизительно в 10 раз более выраженным действием, чем силденафил. Этот факт позволяет назначать пациентам более низкие дозы препарата для достижения и поддержания эрекции на уровне, достаточном для вагинальной пенетрации. Кроме того, более высокая селективность варденафила к ФДЭ5 относительно ФДЭ1 в 3 раза превосходит таковую у силденафила, что закономерно определяет меньшую частоту сердечно-сосудистых побочных эффектов при терапии варденафилом. Кроме того, варденафил оказывает минимальное ингибирующее действие на ФДЭ6 и ФДЭ11, что обуславливает минимально выраженное побочное действие.
При исследовании токсического действия варденафила на крысах, мышах и собаках (доклинические испытания), даже при самых высоких дозах, выявлено отсутствие общего токсического, генотоксического и тератогенного эффекта. Неблагоприятные/побочные действия для высоких доз препарата в основном связаны с его вазодилатирующим действием.
Исследования показали, что в дозировке 10мг эффективность варденафила наиболее высока у пациентов моложе 45 лет, снижаясь с возрастом. В дозировке 20 мг эффективность препарата у пациентов в разных возрастных группах до 65 лет одинакова (Donatucci C et al. J Amer Geriatic Society 2002; 50: S107).
Варденафил достоверно повышает GAQ (вопрос глобальной оценки) во всех группах. На вопрос: улучшилось ли качество Вашей эрекции после приема варденафила в течение 4-х недель? по прошествии 3 месяцев «да» ответили 64,5%, 72,9% и 80,9% пациентов, принимавших препарат в дозировке 5, с10 и 20мг соответственно (Hatzichristou et al, Am. Soc. Andrology 2003). Успех после первого приёма варденафила (положительный ответ на вопрос: удалось ли Вам ввести половой член во влагалище партнёрши) отметили 67%, 77% и 74% пациентов, принимавших препарат в дозировке 5. 10 и 20 мг соответственно (по сравнению с 46% на фоне приёма плацебо) (Valiquette et al, IJIR, 2002, 14 (Suppl 3):S88).
Варденафил высокоэффективен и при длительном приеме, - после 52 недель применения препарата успешные половые акты имели 90,5% и 92% пациентов (10 и 20мг) (Glina et al, World Congress of Sexology, 2003). В другом исследовании достижение адекватной для пенетрации эрекции после 104 недель приёма варденафила наблюдалось у 88,5% и 88,7% больных соответственно (Stief C. et al. 2nd ICSM 2003 (abstract accepted)).
Необходимы дополнительные исследования с целью изучения нежелательных эффектов варденафила, особенно при длительном применении и у больных групп высокого риска. Известно, что в силу своего влияния на NO/цГМФ этот препарат потенциирует вазодилатирующий эффект и антикоагулянтное действие нитратов и донаторов NO (Angulo et al., 2001, Bischoff et al., 2001) (таблица 3). По данным Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR), CPMP/1136/98, 15.09.98 через 1 час или позже после приема варденафила (10 мг) здоровым добровольцам перорально предлагали нитроглицерин (0,4 мг). При этом не отмечались какие-либо клинически важные изменения артериального давления. Напротив, в другом подобном исследовании (McKinsey et. all., 1998), авторы указывают на значительное снижение артериального давления у пациентов, которые через час после приема варденафила (20 мг) получали нитроглицерин (0,4 мг). Sache and Rohde (2000) сообщили о слабом гипотензивном действии варденафила и снижении АД максимум на 5-10 мм рт. ст., а также увеличении частоты сердечных сокращений при применении препарата в дозе 40 мг. Основываясь на данном опыте, в настоящее время прием любых доз варденафила на фоне терапии нитропрепаратами и /или донаторами окиси азота считается недопустимым. По этим же причинам варденафил не следует назначать при выраженной артериальной (в т.ч. ортостатической) гипотонии. Препарат также необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа. Больным, которым не рекомендуется сексуальная активность по медицинским показаниям (например, страдающим тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), не следует назначать средства терапии ЭД (DeBusk et al., 2000). В некоторых случаях воздержание может спасти жизни таким пациентам, хотя им приходится отказаться от удовольствия, связанного с сексуальной жизнью. По той же причине препараты, предназначенные для лечения ЭД, нецелесообразно назначать больным, которые недавно перенесли сердечный приступ или инсульт.
Для оценки безопасности применения варденафила у пациентов со стабильной стенокардией было проведено рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое, однодозовое исследование варденафила в дозировке 10 мг и плацебо на фоне рабочей нагрузки (беговая дорожка: 5-10 метров, ETT протоколы Брюса). Тест напряжения не выявил существенных различий между варденафилом и плацебо по времени появления стенокардии при физической нагрузке, тогда как депрессия сегмента ST >1.0 mm наступала на фоне варденафила позднее (Thadani et al. European Assocation Urology, 2002). Также нет достоверных данных об увеличении летальности или частоты ИМ на фоне терапии варденафилом по сравнению с плацебо.
Есть данные о существовании взаимодействия варденафила и α-адреноблокаторов (теразозином и, в меньшей степени, тамсулозином) (Investigator’s Brochure (BAY 38-9456), Bayer, Version Number 4, January 2002), приводящего к развитию гипотензии. Поэтому при одновременном приёме α-адреноблокаторов и варденафила доза последнего не должна превышать 5 мг. Также не следует принимать ингибитор ФДЭ5 в течение 6 часов до и после приема альфа-блокатора. В то же время не выявлено клинически значимых взаимодействий варденафила и блокаторов кальциевых каналов (нифедипина), сердечных гликозидов (дигоксина) и нестероидных противовоспалительных средств (аспирина). Для установления возможности одновременного приёма варденафила с другими сердечно-сосудистыми препаратами необходимы дальнейшие исследования.
Варденафил разрушается под действием цитохрома Р450 GYP ЗА4, поэтому при применении препарата с ингибиторами ферментов системы цитохрома эритромицином, кетоназолом и интраконазолом доза варденафила не должна превышать 5 мг. Сочетание варденафила с ингибиторами протеазы ВИЧ индинавиром и ритонавиром противопоказано. Прием алкоголя не влияет на биотрансформацию варденафила (Rohde et all.,2000).
Лечение пожилых пациентов (старше 65 лет) варденафилом следует начинать с малых доз вследствие повышения у этих больных максимальной концентрации препарата в плазме почти в 2 раза по сравнению с пациентами моложе 45 лет и увеличения длительности периода полувыведения (Porst et al., 2001, Steidle C et al. AGS 2001).
Таким образом, ЭД и сердечно-сосудистые заболевания тесно связаны между собой и часто сочетаются. При лечение пациентов с ЭД, особенно пожилого возраста, необходимо исследовать состояние сердечно-сосудистой системы для определения риска развития ССЗ и возможности назначения тех или иных лекарственных препаратов.
Препаратами выбора при лечении ЭД стали ингибиторы ФДЭ5 (в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами), в т.ч. варденафил. Несмотря на то, что сведений о нежелательных эффектах варденафила пока недостаточно, особенно при длительном лечении и у пациентов групп высокого риска, можно констатировать, что он не увеличивает риск развития или прогрессирования ССЗ. По данным первых исследований препарат по эффективности примерно сопоставим с силденафилом, обладая большей селективностью и, следовательно, вызывая меньше побочных эффектов. Среди преимуществ варденафила вместе с безопасностью его для сердечно-сосудистой системы (A. Hutter, 2003) можно отметить и возможность гибкого изменения дозы вследствие разнообразия дозировок (H. van Ahlen, 2003).
