Использование препаратов сверхмалых доз в лечении эректильной дисфункции

Камалов А.А., Дорофеев С.Д., Ефремов Е.А.

НИИ урологии МЗСР РФ
Директор академик РАМН Лопаткин Н.А.



   Импаза – препарат сверхмалых доз (СМД) (смесь гомеопатических разведений С12, СЗО и С200 с условной эквивалентной концентрации равной 10-2000 массовых долей) аффинно очищенных потенцированных антител к человеческой эндотелиальной N0 – синтазе. Препарат регулирует синтез окиси азота (NO) в пещеристых телах, усиливает расслабляющее действие NO на их гладкую мускулатуру и увеличивает кровоток в половом члене при сексуальной стимуляции. Препарат показал высокую эффективность и безопасность по результатам многих
клинических исследований, в том числе проведённого в 2004 году в НИИ урологии МЗСР РФ В ходе исследования выявлено, что наиболее эффективным является длительный приём препарата, при этом у большинства пациентов клинический эффект проявляется не ранее, чем через месяц непрерывного приёма.

   Препарат может быть использован как в качестве средства первой линии монотерапии ЭД, так и в комплексном лечении этого заболевания в сочетании с другими методами и лекарственными средствами.

Введение
   Несмотря на актуальность в настоящее время проблемы эректильной дисфункции (ЭД), многие врачи и пациенты уверенны в том, что ЭД - не болезнь, а естественный процесс, особенно у мужчин пожилого возраста. По этой причине, а также в силу особой деликатности вопроса к лечению прибегают лишь немногие страдающие этим недугом. Sand M. et al. (ISSIR, 2002) установили, что лекарственные препараты принимали 21% пациентов, страдающих ЭД, тогда как в группе больных сахарным диабетом этот показатель составил 74%, при ишемической болезни сердца – 54%, а при депрессии – 37%. Если же ЭД сочетается с заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем, пациенты тем более скрывают от врача свои сексуальные проблемы, концентрируя внимание на «основном» заболевании, тогда, как известно, что лечение ЭД на фоне «основного» заболевания улучшает результаты лечения последнего.

   В большинстве случаев методом выбора при лечении ЭД является применение лекарственных средств, вводимых различными способами. Наиболее распространённы пероральный и интракавернозный пути введения. Однако последний связан с существенным дискомфортом и высоким риском возникновения осложнений. Поэтому 74% пациентов выбирают пероральные лекарственные средства, являющиеся препаратами 1 ряда при умеренно выраженной ЭД. В целом эффективность фармакологических средств разных групп не превышает 30% (что ненамного превосходит эффект применения плацебо) [2].

   В последние годы в арсенале специалистов, занимающихся лечением ЭД, появилось много лекарственных препаратов, обладающих высокой эффективностью и позволяющих в большинстве случаев избежать оперативного вмешательства. Одни из них - селективные конкурентные ингибиторы ФДЭ5 - новая группа препаратов, включающая силденафил, тадалафил и варденафил.

   Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность всех трех ингибиторов ФДЭ5 [3,4,5]. В силу своего влияния на NO/цГМФ эти препараты потенциируют вазодилатирующий эффект и антикоагулянтное действие нитратов и донаторов NO [6,7]. Например, варденафил оказывает слабое гипотензивное действие и снижает АД максимум на 5-10 мм рт. ст., а также увеличивает частоту сердечных сокращений при применении в дозе 40 мг [8]. Поэтому прием любых доз ингибиторов ФДЭ5 на фоне терапии нитропрепаратами и /или донаторами окиси азота считается недопустимым. По этой же причине их не следует назначать при выраженной артериальной (в т.ч. ортостатической) гипотонии. Препараты также необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа. Лечение пожилых пациентов ингибиторами ФДЭ5 следует начинать с малых доз вследствие повышения у этих больных максимальных концентраций препарата в плазме и длительности периода полувыведения [9]. Кроме этого, применение ингибиторов ФДЭ5 ограничивается высокой стоимостью этих препаратов.

   Поэтому продолжается поиск более безопасных лекарственных средств для лечения ЭД. Одним из них является новый отечественный препарат Импаза («Материа Медика», Россия), внедрённый в клиническую практику в 2002 году [10, 11, 12]. Импаза – препарат сверхмалых доз (СМД) (смесь гомеопатических разведений С12, СЗО и С200 с условной эквивалентной концентрации равной 10-2000 массовых долей) аффинно очищенных потенцированных антител к человеческой эндотелиальной N0-синтазе [13]. Потенцирование - сложный процесс, заключающийся в последовательном разведении исходного раствора и внешнем физическом воздействии (встряхивании, обработке звуковыми волнами и др.) [14]. В результате сверхразбавленный раствор приобретает биологическую активность [15]. Импаза регулирует синтез окиси азота (NO) в пещеристых телах, усиливает расслабляющее действие NO на их гладкую мускулатуру и увеличивает кровоток в половом члене при сексуальной стимуляции [16].

   Препарат показал высокую эффективность и безопасность в ранее проводимых клинических исследованиях [17,18, 19], в том числе сравнительных и плацебоконтролируемых [20,21]. Вместе с тем, некоторые аспекты применения препарата Импаза при различных формах ЭД с использованием различных схем приёма оставались неосвещёнными. Для того чтобы ответить на эти вопросы, в 2004 году было проведено открытое несравнительное исследование в НИИ урологии МЗСР РФ.

Целью исследования
   явилась разработка схем приёма препарата при лечении ЭД, оценка клинической эффективности и безопасности препарата Импаза у пациентов с наиболее распространёнными формами ЭД при использовании различных схем приёма.

Материалы и методы
   В исследовании приняли участие 30 пациентов, находящихся на амбулаторном лечении, с наличием проявлений ЭД от лёгкой до средней степени тяжести (оценка эректильной функции по шкале МИЭФ от 11 до 25 баллов). Критериями исключения были заболевания и патологические состояния, являющиеся показаниями к оперативному лечению ЭД, в том числе патологический венозный сброс и кавернозный фиброз. Также из исследования исключались пациенты, регулярно принимающие лекарственные средства, влияющие на эректильную функцию, неспособные адекватно общаться с врачом и заполнять анкеты, с эндокринными причинами ЭД и ЭД тяжёлой степени, имеющие сопутствующие заболевания, способные нарушить биотрансформацию Импазы в организме или вызвать развитие нежелательных явлений на фоне приёма препарата, а также с гиперчувствительностью к любому из компонентов исследуемого препарата.

   Возраст пациентов колебался от 24 до 64 лет (в среднем 37,3 года). Все пациенты были разделены на две группы (А и Б) по 15 человек каждая в зависимости от дозы принимаемого препарата (1 и 2 таблетки в день соответственно). Лечение препаратом «Импаза» проводилось в виде монотерапии в течение 12 недель. Критерием терапевтической эффективности препарата являлась динамика качества эрекции. При её оценке использовались показатели шкалы Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ), фармакодопплерографии сосудов полового члена, биохимического анализа крови и гормонального статуса.

   33,3% пациентов обеих подгрупп имели сопутствующие заболевания различной степени тяжести ( артериальная гипертензия (n=3), сердечная аритмия (n=2), ишемическая болезнь сердца (n=1), тревожно-депрессивный синдром (n=1) и другие).

   Суммарный балл МИЭФ (диаграмма 1) достоверно повышается в обеих подгруппах (p<0,327). При этом, разность средних величин этого показателя между 1 и 3 визитами в подгруппе А составила 10,53, в группе Б - 11,73. Данный факт свидетельствует о статистически достоверном положительном лечебном эффекте препарата. Учитывая небольшую разницу между полученными величинами в двух группах (менее 2 баллов), прирост суммарных баллов МИЭФ у пациентов разных групп клинически незначителен и не может говорить о дозозависимом эффекте Импазы.

   Эректильная функция (диаграмма 2) в подгруппе А достоверно улучшилась через месяц проведения терапии на 3,86 баллов, однако к визиту №3 (3 месяца терапии) дальнейшее повышение баллов на 0,8 является недостоверным. В подгруппе Б, напротив, наблюдается достоверно определяемое увеличение количества баллов, характеризующих эректильную функцию, на 1,73 балла на втором визите и на 2,47 балла на третьем визите. Это свидетельствует о статистически достоверном клиническом эффекте препарата. Разница в изменениях количественной оценки эректильной функции по шкале МИЭФ в двух группах также несущественна и это говорит о том, что эффект препарата не зависит от суточной дозы приёма.

   Оценка общей удовлетворенности (диаграмма 3) в подгруппе А последовательно достоверно увеличивалась от первого визита ко второму на 0,93 балла, от второго к третьему на 0,67 балла (суммарно на 1,64). В подгруппе Б на 0,6 и 1,6 баллов соответственно (суммарно на 2,2), что свидетельствует не только об эффективности проводимой терапии и непосредственном влиянии препарата на общую удовлетворённость сексуальной жизнью, но и об увеличении этого влияния при увеличении суточной дозы препарата, т.е. о дозозависимом эффекте Импазы.

   Колебания биохимических показателей общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, билирубина в данном исследовании не выходили за границы физиологической нормы.

   Проведенное обследование пациентов не выявило достоверного увеличение степени фармакологически индуцированной эрекции по шкале Junemann через 10 после введения вазоактивного препарата на первом и третьем визите.

   Вместе с тем, через 30 и 60 минут в обеих подгруппах отмечено достоверное повышение степени фармакологически индуцированной эрекции: через 30 минут - в подгруппе А на 1,0 Еr, в подгруппе Б на 0,33 Er; через 60 минут - в подгруппе А на 1,4 Еr, в подгруппе Б на 0,46 Er (диаграмма 4). Закономерности улучшения динамики степени эрекции при увеличении дозировки используемого препарата не выявлено.

   В обеих подгруппах отмечено достоверное повышение максимальной систолической скорости кровотока по дорзальным пенильным артериям: в подгруппе А на 1,75 см/с, в подгруппе Б на 3,2 см/с (диаграмма 5), что свидетельствует о повышении эффективности препарата при увеличении суточной дозы.

   Индекс резистентности при выполнении фармакодопплерографии сосудов полового члена достоверно повысился на 0,04 у пациентов группы Б, в группе А данной достоверной закономерности не выявлено (диаграмма 6).

   У большинства пациентов обеих групп (73,3%, n=22) положительный эффект отмечен не ранее, чем через месяц после начала приёма препарата (в среднем 31,2 дня).

   Все пациенты обеих групп на фоне проводимой терапии отметили той или иной степени улучшение качества адекватных эрекций.

   В подгруппе А отмечено достоверное повышение концентрации общего тестостерона плазмы крови к третьему визиту на 3,25 нмоль/л. В подгруппе Б подобной достоверной закономерности выявить не удалось.

   В подгруппе Б выявлено достоверное поступательное снижение концентрации эстрадиола плазмы крови от первого визита ко второму на 53,13 пмоль/л, от второго к третьему на 8,07 пмоль/л. В подгруппе А подобной зависимости выявить не удалось.

   У пациентов подгруппы А к второму визиту наблюдалось достоверное снижение концентрации пролактина плазмы крови на 0,54 нг/мл. В подгруппе Б достоверное снижение концентрации пролактина выявлено к третьему визиту на 0,9 нг/мл по сравнению с исходными данными.

   При этом достоверные изменения концентрации тестостерона выявлены ко 2 визиту. У всех пациентов с приростом суммарного балла 6 и более зафиксировано снижение тестостерона по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня тестостерона выявлено только у пациентов с незначительным клиническим эффектом проводимой терапии.

   Ни у одного пациента на протяжении всего исследования не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с приёмом препарата, независимо от суточной дозы и наличия сопутствующих заболеваний. Также не было зарегистрировано ни одного случая проявлений какого-либо побочного действия исследуемого препарата.

   Нами также были проанализированы изменения основных субъективных и объективных показателей эректильной функции (общий балл, оценка эректильной функции по шкале МИЭФ и максимальная систолическая скорость кровотока в дорзальных пенильных артериях) в зависимости от возраста пациентов и давности проявлений ЭД. При этом выявлена зависимость динамики суммарного балла по шкале МИЭФ от возраста пациентов группы Б: чем больше возраст пациента, тем меньше прирост суммарного балла (диаграмма7). Подобная тенденция обнаружена и при анализе роста оценки эректильной функции (диаграмма 8). По результатам исследования обнаружена также зависимость динамики Vmax от давности проявлений ЭД. У пациентов группы Б, принимавших по 2 таблетки препарата в день, выявлена зависимость максимальной систолической скорости кровотока в дорзальных артериях полового члена от давности заболевания. С увеличением возраста пациентов, а, следовательно, и давности заболевания, улучшалась положительная динамика Vmax. Это можно объяснить патогенетическим действием препарата, активизирующим функцию эндотелиальной NO-синтазы, в частности, и эндотелия, в целом, и устраняющим эндотелиальную дисфункцию, которая развивается, как правило, с возрастом.

Обобщая результаты исследования, можно констатировать:
• Приём препарата Импаза приводит к статистически достоверному улучшению большинства субъективных и объективных показателей эрекции у всех пациентов.
• У большинства пациентов обеих подгрупп (63,3%) выявлено увеличение оценки эректильной функции по шкале МИЭФ до нормального показателя (25 баллов) и более.
• Исследование выявило тенденцию повышения общей удовлетворённости половым актом и максимальной систолической скорости кровотока в пенильных артериях при повышении суточной дозы.
• Величина суточной дозы не влияет на степень улучшения одного из основных показателей МИЭФ - оценку эректильной функции.
• У большинства пациентов обеих подгрупп (n=22, 73,3%) положительный эффект отмечен через месяц после начала приёма препарата (в среднем 31,2 дня). Положительная динамика субъективных и объективных показателей эрекции сохранялась далее в течение всего исследования.
• В обеих подгруппах препарат оказывал наиболее выраженное действие у пациентов в возрасте от 24 до 47 лет (в среднем 33,1).
• Достоверных изменений биохимических показателей у пациентов обеих групп за время проведения исследования не выявлено.
• Отсутствует однозначная зависимость концентрации общего тестостерона сыворотки крови от приёма препарата, однако имеется тенденция к снижению эстрадиола и пролактина.
• Ни у одного пациента не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с приёмом препарата, независимо от суточной дозы и наличия сопутствующих заболеваний.

Выводы
1. Препарат эффективен у всех пациентов с ЭД различной этиологии и давностью проявлений, а также сопутствующими заболеваниями различной степени тяжести.
2. Препарат характеризуется высокой безопасностью и переносимостью, независимо от суточной дозы, в том числе у пациентов с тяжёлыми интеркуррентными заболеваниями.
3. Препарат не оказывает выраженного влияния на гомеостаз.
4. Препарат может быть использован как в качестве средства первой линии монотерапии ЭД, так и в сочетании с другими методами и лекарственными средствами.
5. Для достижения устойчивого клинического эффекта Импазу необходимо применять в течение 30 и более дней. Суточную доза препарата целесообразно подбирать индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинических проявлений ЭД. Начальной дозой является 1 таблетка через день.
6. После достижения положительного результата и контрольного обследования необходимо продолжение терапии до 3 месяцев и более без изменения суточной дозы. По истечении этого срока суточная доза может быть снижена до 1 таблетки в день (через день), либо сделан перерыв в приёме, во время которого препарат можно применять непосредственно перед половыми актами (2 таблетки однократно за несколько часов до коитуса) с последующими повторными курсами.
7. При недостаточной эффективности терапии ЭД (в т.ч. у пациентов с выраженной эндотелиальной дисфункцией) можно рекомендовать повышение суточной дозы до двух таблеток в день.

Список литературы
1. Montorsi F, Salonia A, Zanoni M et al. Current status of local penile therapy. Int J Imp Research 2002; 14: Suppll, S70-S81
2. Moncada Iribarren I. Saenz de Tejada I., Pharmacological treatment of erectile dysfunction, Curr Opin Urol 1999 Nov;9(6):547-51.
3. Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H et al. The efficacy and tolerability of Vardenafil, a new oral, selective PDE 5-1, in patients with ED: the first at home clinical trial, Int J Imp Res 2001; 13: 192-199
4. Brock et al., 2001, Brock G, Iglesias J, Toulouse K et al. Efficacy and tolerability of Vardenafil in Males with ED following radical prostatectomie. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
5. Brock G, Taylor T, Seger M, and the Vardenafil PROSPECT Group. Efficacy and tolerability of vardenafil in men with erectile dysfunction following radical prostatectomy. Eur Urol 2002; Suppl. 1: 152.
6. Angulo J, Cuevas P, Fernandez A et al. Characterization of Vardenafil, a new PDE5 inhibitor for erectile dysfunction, and comparison of activity with Sildenafil. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
7. Bischoff et al., 2001 Bischoff E, Niewoehner U, Haning H et al. The oral efficacy of Vardenafil for inducing penile erection in a conscious rabbit model. J Urol 2001; 165:1 316-1318
8. Sachse R, Rohde G. Safety, Tolerability and pharmacokinetics of multiple dose treatment with the new PDE5-inhibitor BAY 38-9456. Poster, presented at EAU, Brussels 2000
9. Rohde et all.,2000 Rohde G, Jordaan PJ. Influence of vardenafil on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipine therapy. Pharmacotherapy 2002;22(3):418-22.
10. Эпштейн О.И. Патент Российской Федерации №2191601, приоритет от 18.04.2001;
11. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Новое направление в лечение эректильной дисфункции - воздействие на N0 синтазу препаратом импаза. // Материалы Всероссийской конференции "Мужское здоровье". - М. - 2003. - С.139.
12. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Импаза - новый эффективный отечественный препарат для лечения эректильной дисфункции // Материалы Российского научного форума "Мужское долголетие и здоровье".- М. - 2003. - С.84.
13. Векельян А.С., Боровская Т.Г., Агафонов В.И., Бельский Ю.П., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы антител к эндотелиальной N0 синтазе эффективны при лечении эректильной дисфункции. // Тез. докл. III Международного симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз". -М., 2002.-С.252.
14. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. – М., 2001. - С. 208-212
15. Фармакология сверхмалых доз. Сборник трудов. Под ред. Штарка М.Б., Эпштейна О.И. Бюлл. экспер. биол. мед. - 2002. - Прил.4; 2003. - Прил.1. - М.: Изд-во РАМН, 2002-2003.
16. Чернышева Г.А., Мартюшев А.В., Алиев О.И., Смольякова В.И., Плотников М.Б., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сравнение системных гемодинамических эффектов импазы и силденафила. // Тез. докл. 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". -М.-2003.-Ч.П.-С.277.
17. Мазо Е.Б., Гамидов C.И., Овчинников Р.И. Открытое несравнительное исследование препарата импазы для лечения эректильной дисфункции. // Урология. - 2003. - №3. - С.28-31.
18. Применение препарата Импаза в лечении эректильной дисфункции у мужчин. Пособие для врачей. Под ред. Е.Б. Мазо, В.И. Петрова. Москва, 2004.
19. Дугина Ю.Л., Тарасов С.А., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Мазо Е.Б., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Исследование эффективности и безопасности препарата импаза: влияние на уровень общего тестостерона // Тез. докл. Третьей Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". - М.- 2003. - С.134-135.
20. Мартюшев-Поклад А.В., Смоленов И.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Импаза - новый препарат для лечения эректильной дисфункции: плацебо-контролируемое исследование // Тез. докл. Третьей Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". -М.-2003.-С.250-252.
21. Петров В.И., Векельян А.С., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Смоленов И.В., Эпштейн О.И.. Препараты "Импаза" и силденафил: сравнительное исследование клинической эффективности у пациентов с эректильной дисфункцией // Бюл. экспер. биол. мед. - 2003. - Приложение 1. - с.65-67.