Подходы к рациональному выбору антимикробных препаратов в андрологии

В.В. Рафальский, С.В. Королев, Л.В. Ходневич

   Инфекций в андрологии, прежде всего инфекции репродуктивного тракта, являются на сегодняшний день серьезной медицинской, социальной, экономической проблемой. Социальный компонент связан с тем, что многие инфекции репродуктивного тракта относятся к инфекциям передаваемым половым путем. Кроме того, нельзя не учитывать, что инфекции репродуктивного тракта являются одной из самых частых причин мужского бесплодия. Это определяет значение рациональной антимикробной терапии инфекций репродуктивного тракта у мужчин.

   Целью настоящей публикации является не столько предоставление кокретных рекомендаций по терапии инфекций в андрологии, сколько обсуждение ключевых критериев выбора антимикробной терапии, знание которых позволяет врачу осмысленно подходить к выбору препарата.

   Терапия инфекций репродуктивных органов у мужчин - сложная и во многом не решенная проблема. Это обусловлено рядом объективных причин, прежде всего связанных с трудностями диагностики и изучения этой группы инфекций. Трудности диагностики обусловлены следующими причинами: 1) сложностью в получении и интерпретации материала для микробиологического исследования при таких заболеваниях как эпидидимит, орхит, простатит. При этих инфекциях наиболее информативным явилось бы исследование биоптатов тканей, что мало применимо в клинической практике даже для исследовательских целей. Существующий метод микробиологической верификации заболеваний предстательной железы по Meares & Stamey очень трудоемок и не лишен методологических недостатков. Интенсивно развивающееся в последние годы направление генодиагностики, возможно, сможет предоставить дополнительные диагностические и исследовательские возможности. 2) При уретритах, несмотря на простоту забора материала, на первый план выходят проблемы, обусловленные особенностями внутриклеточных (C.trachomatis) и примембранных (M.genitalium) возбудителей – сложные условия культивирования и отсутствие общепризнанных методов определения и критериев интерпретации чувствительности. 3) Ограниченное число качественных клинических исследований при таких заболеваниях, как негонококковый нехламидийный уретрит, эпидидимит и некоторых других существенно осложняют разработку рекомендаций с позиций доказательной медицины. 4) С появлением новых следовательских и диагностических возможностей интенсивно идет процесс переосмысления роли отдельных микроорганизмов в развитии инфекций репродуктивного тракта.

   Тем не менее, к к антимикробным препаратам для терапии инфекций в андрологии предъявляют требования, которые являются обязательными и при инфекциях других локализаций.
1. Активность против наиболее вероятных возбудителей;
2. Учет данных по антибиотикорезистентности;
3. Способность создавать высокие концентрации в органах репродуктивной системы у мужчин;
4. Наличие данных о клинической эффективности и безопасности;

   Наиболее частые возбудители, вызывающие инфекции в андрологии можно объединить в четыре больших группы. Первая группа – возбудители острых «банальных» бактериальные инфекций, таких как острый простатит, острый эпидидимит, острый орхит, хронический простатит; вторая группа – возбудители ИППП, вызывающие преимущественно уретрит и эпидидимит; третья группа – нозокомиальные возбудители, которые могут послужить причиной различных форм инфекции, чаще эпидидимита; четвертая группа – специфические бактериальные инфекции, как правило, внутриклеточные, чаще вызывающие эпидидимит.

Тип инфекции	Нозологии	Источник заражения	Возбудители
Эндогенные инфекции	Острый простатит Хронический простатит Острый эпидидимит, орхит	Нормальная микрофлора кишечника	E.coli K. pneumoniae E. fecalis
Инфекции, передающиеся половым путем	Уретрит Острый эпидидимит, орхит	Сексуальный партнер	N. gonorhoae C. trachomatis M. genitalium ВПГ
Нозокомиальные и ятрогенные инфекции	Цистит Острый эпидидимит, орхит	Внутрибольничная флора	P. aeruginosa E. coli S. aureus
Специфические бактериальные инфекции	Эпидидимит	Больной человек Больные животные	M. tuberculosis Бруцеллы

Основные группы инфекций в андрологии

   К особенностям инфекций, вызываемых эндогенными возбудителями относятся достаточно прогнозируемый этиологический спектр. Профиль антибиотикорезистености этой группы возбудителей можно экстраполировать из эпидемиологических исследований по изучению чувствительности возбудителей внебольничных ИМП. Например, по данным исследования UTIAP-3 наиболее частым возбудителем внебольничных ИМП является E. coli - 73,9%. Другие микроорганизмы встречаются значительно реже – K. pneumoniae – 6,4%, E. faecalis у 4,4%, S. epidermidis – у 4,1%, Staphylococcus spp. – 3,4% пациентов. Частота выделения других возбудителей не превышала 2 %. Выявлен высокий уровень резистентности E. сoli к ампициллину - 33,1%, ко-тримоксазолу – 19,4%. Максимальной активностью в отношении E. coli обладают фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) – резистентнось составила 4,8%, цефалоспорины II-III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефтибутен, цефиксим) - не выделено резистентных штаммов.

   Среди инфекций, передаваемых половым путем, проблема резистентности остро стоит для гонококковых инфекций. По данным ЦНИКВИ Росздрава в 2006 г. Резистентность гонококков к пенициллинам колебалась от 80 до 100%, к тетрациклинам от 56 до 82%, что делает невозможным применение этих препаратов для терапии гонококковой инфекции. Фторхинолоны, которые в течение последних десятилетий рассматривались в качестве препаратов выбора, на сегодняшний день также утратили свою активность – резистентность к ним колеблется от 40,6% в Северо-Западном до 71,4% в Дальневосточном Федеральном округе. Такой высокий уровень резистентности не позволяет рекомендовать фторхинолоны как препараты выбора. Высокую активность сохраняют цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефиксим, цефотаксим), спектиномицин.

   Отдельно нужно остановиться на проблеме излишнего внимания к существенно переоцененной проблеме резистентности хламидий к антимикробным препаратам. Такое преувеличенное внимание объясняется, вероятно, ложной предпосылкой, о том, что антибиотикорезистентностью наиболее просто рассматривать как причину неэффективности терапии инфекций, вызванных хламидиями. На самом деле, в мире собраны доказательства о единичных случаях антибиотикорезистентности хламидий, которые бы сопровождались клинической неэффективностью. Более того, существуют значительные методологические проблемы связанные с определением чувствительности хламидий к антибиотикам – результаты могут существенно варьировать при использовании разных методов определения чувствительности, например культурального и ПЦР, разных клеточных культур (Mc-Coy и BGMK), культур с разным количеством пересевов, разных объемов инокулюма, способа определения МПК. Более того, не разработаны пограничные концентрации для определения резистентных, чувствительных и умереннорезистентных штаммов хламидий, что не позволяет достаточно точно для клинических целей определить какой штамм является резистентным. Но, главное - не накоплено убедительных данных о клиническом значении снижения чувствительности хламидий к антимикробным препаратам.

   Медленное развитие резистентности у хламидий имеет свое объяснение, связанное с тем, что хламидии являются облигатными внутриклеточным возбудителями, которым сложно обмениваться генетическим материалом. Некоторые механизмы резистентности, например, эффлюкс, требуют значительного количества энергии, которую хламидии
не могут эффективно использовать.

   Среди других частых возбудителей инфекций репродуктивного тракта у мужчин в последние годы интенсивно изучаются микоплазмы. Интересно, что мнение разных исследователей относительно микоплазм неоднозначно, Некоторыми они рассматриваются как нормальные обитатели дистальных участков репродуктивного тракта, другие расценивают их как облигатные возбудителей. В последнее время накоплено достаточно данных, для того чтобы утверждать, что микоплазмы нельзя рассматривать как одну группу возбудителей, вероятно разные серовары микоплазм играют различную роль. Так, большинство ученых склонно рассматривать M.genitalium как возбудитель негонококкового нехламидийного уретрита у мужчин, в то время как роль U.urealiticum, M.hominis как этиологического фактора уретрита у мужчин окончательно не установлена. Однако уже сейчас понятно, что разные серовары микоплазм обладают различной чувсвительностью к антимикробным препаратам и, в будущем, вероятно, выбор препарата будет определятся с учетом этих данных. Пока идет накопление данных о роли и особенностях (чувствительность к антимикробным препаратам, методы культивирования и д.т.) различных микоплазм в развитии инфекций репродуктивных органов у мужчин, основным критерием для широкого применения антимикробной терапии должны быть результаты клинических исследований.

   Инфекции, которые развиваются спустя 48 часов поле поступления пациента в стационар относят к нозокомиальным. Эта особая группа инфекций имеет целый ряд важных отличий от инфекций, развившихся в амбулаторных условиях. Наиболее частой формой нозокомиальных инфекций с локализацией в органах репродуктивного тракта у мужчин является эпидидимит, который нередко развивается после установки мочевого катетера. Описаны случаи нозокомиального простатита, орхита. К особенностям нозокомиальных инфекций относят широкий спектр возбудителей (синегнойная палочка, клебсиеллы, серации, ацинетобактер, кишечная палочка, энтерококки, золотистый стафилококк), высокий уровень устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, значительные отличия как в спектре возбудителей, так и профиле антибиотикорезистентности между стационарами и отделениями. В связи с этим основополагающим моментом при выборе терапии является знание локальной картины устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций в стационаре или отделении. Как правило, используют антимикобные препараты, способные преодолевать основные механизмы резистентности нозокомиальных возбудителей – фторхинолоны, ингибиторозащищенные цефалосорины, аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы.

   Важным свойством антимикробного препарата является способность накапливаться в органах и тканях, проникать через тканевые барьеры и создавать необходимые концентрации в очаге инфекции. Хорошо известно, что одним из факторов, существенно осложняющих выбор антибиотиков для терапии хронического простатита является ограниченное число препаратов, способных проникать через гематопростатический барьер и накапливаться в предстательной железе в концентрациях, достаточных для эрадикации возбудителя. Лучше всего проникают в ткани предстательной железы, жирорастворимые антибиотики, с низкой молекулярной массой Средняя концентрация ципрофлоксацина в ткани предстательной железы: 1,28 - 3,49 нг/мл, что позволяет ингибировать рост 90 % таких микроорганизмов как энтеробактерии, P. aeruginosa, энтерококки (H. Botto 2004). Пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, нитрофураны не соответствуют перечисленным выше требованием и не создают в ткани предстательной железы концентраций, достаточных для подавления грамотрицательной микрофлоры у пациентов с хроническим простатитом. В то же время, у пациентов с острой инфекцией эти препараты проникают в очаг воспаления. В наибольшей степени в предстательной железе накапливаются фторхинолоны, особенно офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин. В последние годы получены данные о способности моксифлоксацин создавать высокие концентрации в тканях предстательной железы (F. Wagenlehner, 2006). Ко-тримоксазол значительно хуже, чем фторхинолоны проникает в паренхиму предстательной железы.

   Еще одной проблемой, тесно связанной с необходимостью создавать высокие концентрации в очаге инфекции, является формирование микробных биопленок, затрудняющих взаимодействие антибиотика и возбудителя, находящегося в биопленке, что снижает эффективность антибиотикотерапии, несмотря на чувствительность in vitro. Феномен формирования микробных биопленок хорошо описан у пациентов с хроническим простатитом. Формирование микробных биопленок можно подозревать в случае обнаружения камней в любом отделе репродуктивного тракта мужчины. Под микробными биопленками понимают совокупность микроорганизмов в различных фазах роста, их внеклеточных продуктов, соматических клеток, органического и неорганического материала, связанных между собой и какой либо поверхностью. При хроническом простатите биопленка может быть связана с рубцово-измененными и некротизированными тканями или с инфицированными камнями. В большинстве случаев доза антибиотика, бактерицидная в лабораторных условиях, не оказывает заметного влияния на бактерии биопленки. Кроме того, бактерии в биопленке более устойчивы к действию факторов окружающей среды и защитных факторов организма.

   Единственной группой антибиотиков, которые с одной стороны, обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных микрооганизмов, вызывающих хронический простатит, а, с другой стороны, могут накапливаться в предстательной железе в высокой концентрации и воздействовать на бактерии в биопленках являются фторхинолоны.

   Существенно меньше данных накоплено относительно способности антимикробных препаратов накапливаться в уроэпителии, что важно при выборе препаратов для терапии уретрита. Показано, что фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин) создают в эпителии мочевых путей концентрации в 2,3-2,6 раза выше, чем в сыворотке. Получены данные о хорошем накоплении в органах репродуктивной системы у мужчин макролидов, прежде всего азитромицина.

   Однако, несмотря на большое значение данных по спектру активности и особенностям фармакокинетики антимикробного препарата, целесообразность его применения устанавливается после проведения адекватных клинических исследований. Клинические исследования также необходимы в случае сравнения эффективности и безопасности двух или более антимикробных препаратов. В настоящее время накоплен большой материал о доказанной эффективности тех или иных антибиотиков при инфекциях репродуктивной системы у мужчин (табл. 2).

Инфекция	Препараты с доказанной в клинических испытаниях эффективностью
Гонококковый уретрит	Фторхинолоны, цефалоспорины III поколения, спектиномицин
Негонококковый уретрит (НГУ)	Доксициклин, азитромицин, эритромицин, кларитромицин, офлоксацин
Хронический простатит	Нофлрксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, ко-тримоксазол, доксициклин

Антибиотики с доказанной в клинических исследованиях эффективностью при инфекциях в андрологии

   Соответственно, данные, полученные в подобных исследованиях, являются основой для разработки национальных или международных рекомендаций. Так, во всех авторитетных рекомендациях в качестве терапии выбора при гонококковом уретрите рассматриваются фторхинолоны, а в регионах с высокой частотой распространения фторхинолонрезистентных гонококков – цефалоспорины III поколения или спектиномицин. При НГУ, в качестве препаратов выбора рассматриваются доксициклин или азитромицин.

   В ряде случае, при решении вопроса о преимуществах того или иного препарата, когда в литературе доступны данные многочисленных однотипных клинических исследований, для увеличения статистической мощности и повышения объективности, рекомендуется проводить метаанализ таких исследований. Метаанализ позволяет количественно объединить данные нескольких исследований и сделать на их основе обобщенное заключение.

   Примером такого исследования может служить метаанализ рандомизированных клинических исследований двух препаратов выбора при негонококковом уретрите у мужчин – азитромицина и доксициклина. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях не было выявлено достоверных различий между эффективностью азитромицина 1,0 однократно и доксициклина 100 мг 2 раза в сутки в течение дней, метаанализ 6 исследований позволяет утверждать о более высокой частоте эрадикации при использовании доксициклина.

   В то же время, для отдельных инфекций число исследований, посвященных изучению эффективности различных схем антимикробной терапии ограничено, это касается, прежде всего, терапии эпидидимита и орхита. Существуют единичные исследования, подтверждающие эффективность фторхинолонов. Во многом рекомендации по эмпирическому выбору антибиотика при эпидидимите и орхите разрабатываются исходя из данных об этиологии и спектре активности антибиотика.

   Острый орхит, эпидидимит, орхоэпидидимит могут вызываться энтеробактериями, такими как E. coli, K.pneumoniae или возбудителями, передающимися половым путем N. gonorrhoeae, C. trachomatis. Этиологическая роль возбудителей ИППП при эпидидимите и орхите более вероятная у сексуально активных мужчин моложе 35-40 лет, если есть указания на случайный сексуальный контакт в течение последних 4-6 недель, при большом количество сексуальных партнеров, при наличии уретрита в анамнезе, если нет указаний на перенесенные ИМП, хирургические, инвазивные урологические вмешательства. В случае развития инфекции в стационаре или непосредственно после выписки из стационара, особенно у пациентов после оперативных, малоинвазивных вмешательств, после установки мочевых катетеров необходимо рассматривать возможность инфицирования нозокомиальными штаммами P. aeruginosa, энтерококков, стафилококков. В случае хронического рецидивирующего течения, неэффективности стандартных курсов терапии необходимо исключить инфекцию, вызванную M. tuberculosis, бруцеллами.

   При эмпирическом выборе антимикробной терапии орхита и(или) эпидидимита, в том случае, когда невозможно с достаточной долей вероятности предположить возбудитель инфекции необходимо выбирать препараты или их комбинацию, активные как против грам(-) энтеробактерий, так и возбудителей ИППП (гонококки, хламидии). Хорошей активностью против грам(-) энтеробактерий обладают фторхинолоны, цефалоспорины II-IV поколения, ко-амоксиклав, аминогликозиды. Против гонококков активны цефалоспорины III поколения, спектиномицин. Активность фторхинолонов в отношении гонококков зависит от региона РФ, в большинстве регионов к этой группе антимикробных препаратов отмечается достаточно высокий уровень резистености. Препаратами выбора в отношении хламидий являются доксициклин и азитромицин.

   При легком и среднетяжелом течении лечение проводится в амбулаторных условиях, антимикробные препараты назначают внутрь. Препараты выбора: пероральные фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин) + доксициклин, альтернативный препарат - ко-амоксиклав + доксициклин или макролид. Длительность терапии - 2-4 недели. В регионах с широким распространением фторхинолонрезистентных гонококков необходимо ввести однократно 0,25 г цефтриаксона.

   При тяжелом течении показана госпитализация, антибиотики вводят парентерально с последующим переходом на прием внутрь после нормализации температуры и исчезновении интоксикации. Препараты выбора: парентеральные с переходом на пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин), цефалоспорины II-III поколения, ко-амоксиклав + доксициклин или макролид. Длительность терапии - 4 недели (обычно 1-я неделя парентерально, затем внутрь).