Гормональная регуляция мужской репродуктивной функции

Кильчуков З.И.

Урологическое отделение Республиканской клинической больницы МЗ Кабардино-Балкарской Республики
Социально-оздоровительный центр «Чайка», г. Нальчик



   Эндокринная система является одним из ключевых и тонких звеньев в регуляции мужской репродуктивной системы. Как известно, гормональная регуляция мужской репродуктивной системы включает в себя несколько уровней: ЦНС, гипоталамус, гипофиз, гонады и периферические органы и ткани-мишени.

Ось гипоталамус-гипофиз-гонады

Гонадотропный релизинг гормон
   ЦНС участвует посредством синтеза и секреции в гипоталамусе релизинг-факторов – либеринов и ингибирующих факторов – статинов.

   Образование гонадотропин-релизинг-гормона или гонадолиберина (ГнРГ) стимулируется под влиянием нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, катехоламинов) и низким уровнем гормонов в гипоталамусе и секретируется в виде пульсовой волны с периодом приблизительно 2 часа. Период полужизни ГнРГ составляет приблизительно 10 минут, в течение которых в передней доле гипофиза стимулируется образование гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ). Механизм выработки данных гонадотропных гормонов регулируется принципом «обратной связи» – под влиянием нейромедиаторов (серотонина и эндорфина), высокого уровня в крови тестостерона и его метаболитов (5α-дигидротестостерона и эстрадиола) подавляется их секреция на уровне гипоталамус-гипофиз.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
   Пики ГнРГ приходятся на период с интервалом 90 – 120 минут, причем при урежении режима выброса (частоты) происходит преимущественный синтез ФСГ, а при увеличении частоты – синтез ЛГ. Период полувыведения ФСГ в сыворотке крови составляет 180 – 200 мин. Секрецию ФСГ стимулирует: ГнРГ и активин клеток Сертоли; угнетают: ингибин-В, фоллистатин клеток Сертоли и тестостерон клеток Лейдига и надпочечников. У детей до пубертантного периода концентрация ФСГ в крови низкая. При достижении пубертантного периода синтез гормонов активируется импульсами из ЦНС, массой тела и лептином – гормоном, вырабатываемым клетками жировой ткани.

   В яичках, под воздействием ФСГ на клетки Сертоли регулируется их рост и эффективная функция, а через образование ими андрогенсвязывающего белка (АСБ) стимулируется сперматогенез и регулируется развитие и функция семявыносящих канальцев и вторичных половых желез.

   Значительно повышенный уровень ФСГ наблюдается при недостаточном образовании ингибина-В, что является признаком выраженных нарушений функции клеток Сертоли и герминативного эпителия. В данной ситуации при наличии субнормально развитых гонад или крипторхизме и на фоне патоспермии (олигоастенозооспермия, азооспермия) можно говорить о безуспешности какого либо лечения.

   При уровне ФСГ в пределах нормы на фоне нормальных показателей других гормонов с наличием патоспермии можно предполагать наличие идиопатической олигоастенотератозооспермии. Эффективным диагностическим тестом является проба с кломифеном – структурным аналогом синтетического эстрогена – диэтилстильбэстрола, который способен снимать ингибирующее влияние тестостерона на выработку ГнРГ гипоталамусом. При положительном кломифеновом тесте в ответ на снятие ингибирующего эффекта на ГнРГ повышается выработка (уровень) ФСГ и ЛГ гипофизом. При отрицательном кломифеновом тесте повышение уровня ФСГ и ЛГ не происходит, что позволяет говорить о гипогонадотропном евнухоидизме.

   При необходимости дифференциальной диагностики гипофизарной недостаточности от гипоталамической и исключении тубулярной недостаточности яичек (при незначительно повышенном уровне ФСГ на фоне патоспермии) возникает необходимость проведения проб с ГнРГ: сначала измеряют начальный уровень ФСГ и ЛГ, а затем стимулируют гипоталамус введением ГнРГ. Если в ответ на стимуляцию происходит повышение ФСГ более чем в 1,5 раза, то проба считается положительной и причиной сниженного базального уровня ФСГ считается гипоталамическая недостаточность (показано длительное введение ГнРГ), если же ФСГ не меняется или меняется меньше чем в 1,5 раза, то проба считается отрицательной и причиной сниженного уровня ФСГ является гипофизарная недостаточность (показана терапия ФСГ и ЛГ). При сниженном уровне ФСГ (1% случаев мужского бесплодия) возможно проведение эффективной терапии.


Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
   При увеличении частоты выброса ГнРГ происходит преимущественный синтез ЛГ в передней доле гипофиза (при урежении – преимущественный синтез ФСГ). Период полувыведения ЛГ в сыворотке крови составляет 20 мин. Секрецию ЛГ стимулирует в основном ГнРГ гипофиза и активин клеток Сертоли, а тормозит высокий уровень тестостерона. У детей до пубертантного периода концентрация ЛГ (как и ФСГ) в крови низкая. При достижении пубертантного периода синтез ЛГ активируется под воздействием импульсов из ЦНС, увеличением массы тела и жировой ткани, вырабатывающей гормон лептин. Под воздействием ЛГ в клетках Лейдига яичек происходит синтез тестостерона, который имеет непосредственное влияние на сперматогенез.

   Одновременное исследование ЛГ и тестостерона позволяет дифференцировать гипофункцию яичек от гипофизарной и гипоталамической недостаточности следующим образом: при нормальном или повышенном уровне ЛГ с одновременным сниженным уровнем тестостерона можно думать о гипофункции яичек, а при сниженном уровне и ЛГ и тестостерона можно предполагать гипофизарно-гипоталамическую недостаточность.

Пролактин
   Пролактин – пептидый гормон передней доли гипофиза, секрецию которого стимулируют:
- гормоны – эстрадиол и тиреоидиный релизинг гормон;
- нейромедиаторы – серотонин и гистамин гипоталамуса;

а ингибирует:
- дофамин гипоталамуса.

   Считается, что пролактин потенцирует действие ФСГ и ЛГ. Повышенная концентрация пролактина ведет к дисфункции гонад: на уровне гипоталамуса гиперпролактинемия вызывает нарушение режима выброса ГнРГ, что приводит к снижению уровня ЛГ и ФСГ и последующему снижению уровня тестостерона и вторичной недостаточности гонад.

   Пролактин может быть повышен при:
- пролактиномах гипофиза (аденома гипофиза);
- психологических или физических стрессах (небольшое повышение);
- травмах и интраоперационных повреждениях гипоталамуса с потерей выработки дофамина;
- травмах и интраоперационных повреждениях гипофиза;
- воздействиях лекарственных препаратов – антагонистов дофамина (L-ДОФА, фенотиазина, галоперидола, метоклопрамида, резерпина, циклических антидипресантов).

   Пролактин может быть понижен или отсутствовать при некрозе и кровоизлиянии в гипофиз.

Тестостерон и другие стероидные аналоги
   Веществами оказывающими стероидный эффект в организме мужчин являются:
- тестостерон,
- 17-гидроксипрогестерон,
- андростендион,
- андростерон,
- 5-α дигидротестостерон

   Синтез тестостерона имеет регулирующее значение в половой дифференцировке в неонатальный период, мужанием мальчиков в пубертантный период и степени активности репродуктивной системы во взрослый период жизни мужчин.

   Тестостерон синтезируется в основном эндокриноцитами – клетками Лейдига яичек (гораздо в меньшей степени – надпочечниками). Процесс синтеза и секреции тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой по механизму обратной связи следующим образом: падение уровня свободного тестостерона в плазме крови последовательно стимулирует выработку ГнРГ и секрецию ЛГ, который, непосредственно действуя на клетки Лейдига, вызывает продукцию тестостерона. Выработанный клетками Лейдига тестостерон циркулирует в крови в свободном и связанном с белками виде. В норме от 1 до 4% общего тестостерона циркулирует в крови в свободном виде (Тсв); около 50% от общего тестостерона связан с альбумином (Tальб); 1-2% циркулирующего тестостерона связан кортизол-связывающим глобулином (Т-CBG); 45% - с секс-гормон-связывающим глобулином (Т-SHBG). Свободная фракция тестостерона и связанная с альбумином фракция вместе взятые обозначаются как биодоступный (биоактивный) тестостерон. Основным тестостерон-связывающим белком является секс-гормон-связывающий глобулин (SHBG), который также способен связывать и эстрадиол, поэтому другим названием SHBG является – тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин (ТЭСГ). Продукцию белка ТЭСГ в печени стимулирует уровень эстрадиола. Следует отметить, что повышенное содержание ТЭСГ в плазме крови вызывает снижение уровня свободного тестостерона (Тсв), в ответ на что, стимулируется её синтез клетками Лейдига и надпочечниками (при гипогонадизме наблюдается повышенное содержание ТЭСГ). Период полувыведения тестостерона из плазмы крови составляет 12 мин.

   Большая часть образовавшегося тестостерона секретируется в семенные протоки, где благодаря связыванию с АСБ клеток Сертоли поддерживается более устойчивая постоянная концентрация андрогенов в спермиоплазме, что способствует внутрипроточному спермиогенезу.

   Другая часть тестостерона действует на андрогеновые рецепторы органов-мишеней. Андрогеновые рецепторы располагаются в:

- клетках Лейдига – андрогеновые рецепторы клеток Лейдига в зависимости от потребности тестостерона подают сигнал внутриклеточным структурам к выработке активина, который регистрируется в гипофизе и гипоталамусе, что способствует выработке ФСГ (N.B.! регуляция выработки ЛГ в гипофизе зависит непосредственно от концентрации тестостероны в сыворотке крови);

- перитубулярных клетках (миофибробластах) – тестостерон, контактируя с андрогеновыми рецепторами миофибробластов, индуцирует:
1. образование актина – белка, способствующего дифференцировке и увеличению сократительной способности миофибробластов;
2. образование перитубулярной модифицирующей субстанции (PmodS – peritubular modifying substance), влияющей на образование секрета клетками Сертоли. Секрет клеток Сертоли регулирует взаимодействие интерстициальной ткани (клеток Лейдига, макрофагов и лимфоцитов) с эпителиальными клетками (клетками Сертоли, клетками сперматогенеза) и влияет на предстательную железу;

- клетках Сертоли – регистрация тестостерона в клетках Сертоли способствует:
1. выработке веществ регулирующих процесс преобразования сперматогоний в сперматоциты (цитокины, факторы роста, опоиды, стероиды, простагландины, модуляторы клеточного деления);
2. секреции ингибина, фоллистатин и активина для регуляции образования ФСГ;
3. образованию депо тестостерона с АСБ, образующегося здесь же под влиянием ФСГ, что способствует более устойчивой тестостероновой концентрации в сперматогенных клетках и семенных протоках;

   Основным путем метаболизма тестостерона является образование в клетках-мишенях (предстательная железа, добавочные половые железы, яичко и т.д.) под воздействием 5α-редуктазы более активного андрогена – 5α-дигидротестостерона (5αДГТ). 5αДГТ под воздействием ароматаз с полной утратой специфического действия трансформируется в эстрадиол – эстроген, полностью отличающийся от 5αДГТ и тестостерона по своим свойствам. Из циркулирующего 5αДГТ приблизительно 25% секретируется яичками, остальная часть образуется в простате, печени, почках, мышцах. Концентрация 5αДГТ в плазме крови составляет приблизительно 10% от концентрации тестостерона. Наибольшая концентрация 5αДГТ достигается в простате, она в 5 – 10 раз выше, чем концентрации в плазме крови.

   Таким образом, основными биологическими эффектами тестостерона и его метаболитов являются:
1. Активация сперматагенеза;

2. Стимулирующее влияние на половые органы и добавочные половые железы (простата и семенные пузырьки);

3. Маскулинизирующее воздействие на развитие и выраженность вторичных половых признаков (строение скелета, оволосенение, голосовой аппарат, кожный покров, состояние мышечной и костной системы);

4. Активация метаболитических процессов (эритропоэз, обмен жиров, углеводов, белков, микроэлементов).

   Следовательно, для интерпретации различных заболеваний репродуктивной системы важно определение:
- общего тестостерона (Тобщ);
- свободного тестостерона (Тсв);
- биодоступного тестостерона (фракция Тсв + фракция Tальб);


Эстрогены

   В результате периферической ароматизации тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон около 70% эстрогенов образуется в печени и жировой ткани, а 30% - в яичке и надпочечниках. В норме у мужчин концентрация общего эстрадиола составляет < 50 пг/мл, общего эстрона < 60 пг/мл. Ароматизация тестостерона до эстрогенов играет важную роль в развитии простаты. Повышение уровня эстрогенов в сыворотке крови мужчин возможно при следующих заболеваниях:
- опухолях яичек из клеток Лейдига и клеток Сертоли;
- хорионкарциноме;
- гепатоме;
- аденоме и карциноме надпочечников;
- неадекватном использовании лекарственных препаратов (антиандрогенов)
- при первичной тестикулярной недостаточности;
- алкогольном циррозе печени;
- гипертиреозе;
- ожирении;


Гормона роста

   Основными факторами роста в локальной регуляции сперматогенеза являются ингибин, активин, трансформирующий фактор роста (TGF-α и TGF-β), инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I), эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста нервов (NGF).

Ингибин и активин
   Ингибин и активин синтезируются в клетках Лейдига и Сертоли. Активин стимулирует пролиферацию клеток сперматогенеза, а ингибин её подавляет через обратную связь, влияя на выработку ФСГ гипофизом. Причем клетками Сертоли преимущественно синтезируются ингибин-В, который в основном по принципу обратной связи блокирует секрецию ФСГ гипофизом, то есть, если уровень одного из них в сыворотке крови повышается, то уровень второго понижается. В норме концентрация ингибина-В < 480 пг/мл. Клинического значения определения концентрации ингибина-А на сегодняшний день нет.

   Определение ингибина-В в сыворотке крови мужчин используется для определения функциональной активности клеток Сертоли и локальных дефектов сперматогенеза. У мужчин с олигозооспермией уровень ингибина-В в 2 раза ниже, чем у мужчин с нормальным содержанием сперматозоидов в эякуляте.

   У мужчин прошедших эффективное лечение (оперативное или консервативное) по поводу варикоцеле уровень ингибина-В повышается на 25%, наряду с повышением количества сперматозоидов и их подвижности (существенного изменения уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ при этом не происходит).

   Определение ингибина-В применяется для дифференциальной диагностики между обструктивной олигоспермией и олигоспермией из-за гормональных сдвигов: при обструктивной олигоспермии концентрация ингибина-В достаточно высокая, а при эндокринных нарушениях с подавленным сперматогенезом – низкая.

Трансформирующий фактор роста (TGF-α и TGF-β)
   TGF-α стимулятор активности сперматогенеза. TGF-β – ингибитор активности сперматогенеза.

Инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I)
   IGF-I – стимулятор активности сперматогенеза путем её экспрессии на сперматоцитах и влияния на синтез ДНК и митотическое деление.

Эпидермальный фактор роста (EGF)
   EGF – стимулирует активность клеток Лейдига, усиливая сперматогенез.

Фактор роста нервов (NGF)
   NGF – фактор, участвующий в мейотическом делении сперматоцитов.


Тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин (ТЭСГ)

   Как уже отмечено выше, у здоровых мужчин 45% циркулирующего тестостерона связаны с тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином (Т-ТЭСГ); 1 -2% – с кортизол-связывающим глобулином (Т-CBG); 50% – с альбумином (Tальб); меньше < 4% тестостерона циркулирует в крови в свободном виде (Тсв). Тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин (ТЭСГ) синтезируемый печенью, связывает тестостерон, тем самым, защищая его от протеолитической деградации. ТЭСГ оказывает прямой андрогенный эффект на мембраны ткани яичка и простаты. Нормой уровня ТЭСГ является: для мужчин – 10 - 50 нмоль/л, для детей – 45 - 90 нмоль/л, для женщин – 30 - 90 нмоль/л. Изменения ТЭСГ могут влиять на уровень общего тестостерона. Снижение общего тестостерона по причине дефицита ТЭСГ происходит за счет Т-ТЭСГ и Т-CBG (биодоступная часть – Тсв, Tальб практически не меняется).

   У мужчин ТЭСГ повышен при дефиците андрогенов, приеме эстрогенов, тиреотоксикозе, алкогольном циррозе, гепатите, дефиците гормона роста, с возрастом. ТЭСГ понижен при гиперинсулинемии, ожирении, лечении андрогенами, гипотиреозе, нефротическим синдроме, акромегалии, врожденном дефиците.

   Таким образом, лабораторные исследования репродуктивной функции мужчин, правильная клиническая интерпретация результатов позволяют решить многие задачи в диагностике и лечении гормональных нарушений и их последствий в андрологии.


Литература
1. Amann R.P., Howards S.S. Daily spermatozoal production and epidimal spermatozoal reserves of the human male. J. Urol. 1980; 124;211.

2. Apter D., Vihko R. Serum pregnenolone, progesterone, 17(hydroxyprogesterone, testosterone and 5(dihydrotestosterone during female puberty // Clin. Endocrinol. Metab. – 1997.

3. Charman A, Quigley et al. Androgen receptor refects: hyistorical, clinical fnd molecular perspectives. Endocrine reviews, 1995. By Endocrine Sosety.

4. David.K. Uber das Testosteron, das kristallisierte mannliche Hormon aus Stierentesstes. Acta brev. neerl. Physiol., v.5, p. 85, 108, 1935., Testosterone, ed. By Tamm J. Stuttgart, 1968.

5. Eberhart C.G., Maines J.Z., Wasserman S.A. Meiotic cell requirement for a fly homologue of human Deleted in Azoospermia. Nature 1996; 381: 783–785.

6. Forest M.G. Age-related response of plasma testosterone (4 androstendione and cortisol to adrenocorticotropin in infants, children and adults. – J.Clin.Endocr. and Metab., 1988.

7. McNatty K., Maklris A., Degrasia C. The production of progesterone, androgens and estrogens by granulosa cells, thecal tissue and stromal tissue from human ovaries in vitro // J. Clin. Endocrinol. – 1990.

8. Mosher W.D. Reproductive impairements in the United States, 1965–1982. Demography 1985; 22: 415–430.

9. Mulhall J.P. et al. Azoospermic men with deletion of the DAZ gene cluster are capable of completing spermatogenesis: fertilization, normal embryonic development and pregnancy occur when retrieved testicular spermatozoa are used for intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1997; 12: 503–508.

10. Rossato M. et al. High fertilization rate in conventional in vitro fertilization utilizing spermatozoa from an oligozoospermic subject presenting microdeletions of the Y chromosome long arm. Mol Hum Reprod 1998; 4: 473–476.

11. Silber S.J et al. Y chromosome deletions in azoospermic and severy oligozoospermic men undergoing intracytoplasmic sperm injection after testicular sperm extraction. Hum Reprod 1998; 13: 3332–3337.

12. Song G.J. A molecular marker to define the presence of the testicular spermatozoa in non obstructive azoospermia patients. Poster, 16th World Congress on Fert. and Steril. IFFS’98. San Francisco, USA.

13. World Health Organization. WHO laboratory manual for examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Fourth Edition.

14. Балахонов А.В. Экологические проблемы и репродуктивная система человека. Медицина XXI век. С. П/б госуд. университет. 2006.

15. Долгов В.В., Луговская С.А., Фанченко Н.Д., Миронова И.И., Назарова Е.К., Ракова Н.Г, Раков С.С., Селиванов Т.О., Щелочков А.М. Лабораторная диагностика мужского бесплодия. РМАПО М, 2006.

16. Дыгало Н.Н. Приобретение стероидами гормональных функций в эволюции и их эффекты в раннем онтогенезе. Успехи современной биологии. 1993. Е.113. вып 2. с. 162-175.

17. Йен С.С.К., Джаффе Р. Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М. Медицина 1998, 1: 402 – 404.

18. Ленинджер A.. Основы биохимии. Пер. с английского. – Москва, «Мир», 1985.

19. Под редакцией Е.М.Вихляевой. Руководство по эндокринной гинекологии. Москва, «Медицинское информационное агентство», 1997.

20. Старкова Н.Т. Основы клинической андрологии. – М., 1973.

21. Стефан Ф. Шабан. Мужское бесплодие. www cironline.lgg.ru

22. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Гены, гормоны и факторы риска формирования мужского фенотипа. Успехи физиологических наук. 1999. т.30. №3. с 49-61.