Золотое Здоровье » Статьи о мужском здоровье » Заболевания предстательной железы »

Оценка эффективности и безопасности современного селективного α1-адреноблокатора доксазозина (зоксона) в фармакотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Камалов А.А., Дорофеев С.Д., Ефремов Е.А.

ФГУ «НИИ урологии Росздрава»
Директор академик РАМН Лопаткин Н.А.

Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - наиболее распространенное заболевание мужчин пожилого возраста. По данным аутопсийных исследований первые признаки ДГПЖ обнаружены у 8% мужчин в возрасте от 31 до 40 лет [1]. У мужчин старше 61 года частота этого заболевания достигает 70% и более, а после 80 лет - 90% [2]. Практически у всех мужчин в течение жизни развивается микроскопическая ДГПЖ, у 50% - макроскопическая. В индустриально развитых странах хирургические вмешательства по поводу ДГПЖ занимают второе место среди объема всех хирургических операций, уступая лишь оперативному удалению катаракты. По данным ООН численность населения в возрасте старше 60 лет к концу ХХ века возросла по сравнению с его серединой более чем в 3 раза. Учитывая тенденцию старения населения планеты, можно предположить возрастание актуальности проблемы диагностики и лечения ДГПЖ.

Совокупность методов лечения ДГПЖ может быть представлена следующей классификацией [3]:

   Многообразие методов свидетельствует о том, что ни один из них не является идеальным и требует определения своего места в структуре лечения ДГПЖ. Единым для всех способов лечения относительным показанием является наличие клинически проявляющейся доброкачественной гиперплазии простаты.

   Если еще двадцать лет назад реальной альтернативы оперативному лечению ДГПЖ практически не было, то сегодня существует много разнообразных консервативных методов. Медикаментозная терапия ДГПЖ – одна из наиболее динамично развивающихся областей урологии [4,5,6]. Вместе с тем, механизмы действия некоторых препаратов изучены недостаточно, отсутствуют чёткие показания к применению большинства лекарственных средств. Основные группы препаратов: гормональные средства; α-адреноблокаторы, ингибиторы 5-α редуктазы, фитопрепараты и прочие. В последнее время нередко используется сочетание лекарственных препаратов, относящихся к разным группам [7].

   Блокаторы α1-адренорецепторов (α1-АР) стали стандартными препаратами в терапии ДГПЖ [8,9,10,11]. Исследованиями последних лет доказана ведущая роль α1-АР в патогенезе заболевания. Стимуляция их повышает тонус гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры и простаты, поддерживая в значительной степени внутриуретральное давление [12]. Сократительная функция простаты также находится под контролем α1-АР, которые локализуются преимущественно в стромальных элементах железы, занимающих до 60% объёма органа. Эти эффекты активации α1-АР, а также увеличение их количества и плотности в ткани простаты при ДГПЖ [13] приводят к развитию динамического компонента инфравезикальной обструкции. Кроме того, по мере прогрессирования ДГПЖ развиваются функциональные и морфологические изменения детрузора, сопровождающиеся гипоксией гладкомышечных элементов и приводящие к нарушениям биохимических процессов (в т.ч. энергетического баланса) в клетках детрузора [5].

   Исходя из этого, блокаторы α-АР должны не только уменьшать уретральное сопротивление за счёт снижения тонуса гладкой мускулатуры простаты и уретры, но и устранять вторичные изменения детрузора в результате улучшения кровоснабжения мочевого пузыря, влияя таким образом на устранение динамического компонента инфравезикальной обструкции. В настоящее время наибольшее распространение при лечении ДГПЖ получили так называемые селективные α-блокаторы, действующие на подтип 1 α-АР: альфузозин, теразозин, доксазозин. Эфффективность их в устранении обструктивной и, особенно ирритативной симптоматики примерно одинакова: 30-45% [14], тогда как выраженность побочных эффектов вследствие снижения артериального давления (ортостатической гипотензии, сонливости, головокружения, сердцебиения и тахикардии) различна [15]. Различие химической структуры препаратов, способность связываться с α-адренергическими рецепторами и возможность проникать в цетральную нервную систему предполагают наличие особенностей дествия α1- адреноблокаторов [16]. При этом частота возникновения побочных эффектов зависит от суточной дозы препарата и продолжительности курса лечения. Это заставляет врача, постепенно титруя, подбирать эффективную и безопасную дозу. Альфузозин не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, а доксазозин, тамсулозин и теразозин, напротив, могут проникать в центральную нервную систему. Это позволяет объяснить более значительный эффект последних в отношении симптомов гиперплазии предстательной железы [16,17]. С другой стороны, известна способность доксазозина и теразозина, вызывать и усиливать апоптоз клеток гиперплазированной простаты [16,18]. Такой эффект по данным приведенных авторов не обнаружен для тамсулозина. Усиление эффекта запрограммированной клеточной гибели позволяет рассчитывать на дополнительный эффект, не связанный только с α-блокирующим действием доксазозина и теразозина.

   Менее всего влияет на артериальное давление тамсулозин, селективный антагонист α-АР, действующий на подтип 1а. Эта разновидность рецепторов, составляющая 70% от всех α-АР, локализуется преимущественно в простате [19]. Возможно, именно эти рецепторы играют наибольшую роль в развитии динамического компонента инфравезикальной обструкции. Для доксазозина же, напротив, артериальная гипертензия наряду с доброкачественной гиперплазией предстательной железы является показанием к применению данного препарата.

   Эффективное и безопасное применение доксазозина у больных с гиперплазией предстательной железы доказано многочисленными исследованиями [20-26]. Достоверно продемонстрировано, что доксазозин по сравнению с плацебо заметно уменьшает выраженность симптомов, а также нарушений мочеиспускания, обусловленных гиперплазией простаты. Кроме того, в этих исследованиях было показано, что применение доксазозина безопасно и сопровождается незначительным числом побочных реакций [8, 21-26]. В то же время накопление дополнительного клинического опыта применения доксазозина дает возможность дальнейшей оценки значения данного препарата в лечении больных с гиперплазией простаты.

Материалы и методы
   В Научно-исследовательском институте урологии Федерального агентства по Здравоохранению и Социальному Развитию Российской Федерации в 2005 году проведено клиническое исследование эффективности и безопасности препарата доксазозин (Зоксон, фирма Зентива, Чехия) при консервативном лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

   Исследуемая группа пациентов включала 20 мужчин в возрасте от 57 до 82 лет, находящиеся на амбулаторном обследовании и наблюдении в связи с манифестацией основного заболевания и не нуждающиеся на момент обследования в оперативном или другом лечении. Средний возраст в группе составил 69,6 лет. У всех наблюдаемых пациентов имелась выраженная ирритативная симптоматика (дневная и ночная поллакиурия, а также императивные позывы к мочеиспусканию) при умеренных проявлениях инфравезикальной обструкции. Пациенты получали препарат в суточной дозе 2 мг в течение 7 дней, после чего при отсутствии выраженного клинического эффекта суточная доза повышалась до 4 мг. При возникновении нежелательных эффектов, связанных с гипотензивным действием препарата, суточная доза снижалась до исходной (2 мг). Продолжительность приёма препарата составляла 3 месяца.

   Таким образом, исследование включало 4 визита:

   Все пациенты, вошедшие в исследуемую группу, в течение первой недели ежедневно заполняли индивидуальные дневники, фиксируя в них параметры артериального давления (систолического и диастолического) до и после приема исследуемого препарата.

Результаты и обсуждение
   Субъективное улучшение качества самостоятельного мочеиспускания за все время обследования отметили 19 из 20 пациентов, что составляет 95% больных.

   Нами были подвергнуты статистическому анализу параметры проведенного в динамике трансректального ультразвукового обследования пациентов. Анализ результатов показал отсутствие статистически достоверного изменения на фоне проводимой терапии, как объема предстательной железы, так и объема узлов гиперплазии.

   При этом у пациентов значительно улучшились показатели урофлоуметрии: в 50% случаев (10 пациентов) отмечено увеличение максимальной скорости мочеиспускания более чем на 2 мл/с, у 16 наблюдаемых (80%) более, чем на 2 мл/с возросла средняя объемная скорость мочеиспускания. У 12 пациентов (60%) сократилось время мочеиспускания, количество остаточной мочи на фоне лечения снизилось в 85% случаев (17 пациентов).

   Нельзя не отметить умеренное ухудшение параметров мочеиспускания после отмены доксазозина по окончании проведенного в течение месяца курса терапии у 7 больных (35%). В основном, ухудшение качества мочеиспускания касалось таких параметров как удлинение времени мочеиспускания и увеличения объема остаточной мочи до исходного уровня. Эти негативные изменения в динамике указывают на селективное симптоматическое действие препарата и диктуют необходимость проведения повторных или пролонгированных курсов лечения.

   О безопасности применяемого лекарственного препарата судили на основании анализа частоты и тяжести побочных реакций и нежелательных явлений в процессе проводимого лечения.

   У 10 пациентов в связи с отсутствием выраженного клинического эффекта после недельного приёма препарата в суточной дозе 2 мг доза была увеличена до 4 мг. При этом у одного пациента в ответ на приём 4 мг было выявлено значительное снижение АД (со 127/83 до 107/61мм.рт.ст.), что сопровождалось ухудшением самочувствия (слабость, головокружение, мушки перед глазами) и потребовало возвращения к прежней суточной дозе. Один пациент отметил однократный эпизод незначительно выраженных симптомов артериальной гипотензии (головокружения и слабости) в течение первых 30 минут после первого приёма препарата в дозе 2мг, что, однако, не явилось поводом для прекращения исследования. У другого пациента в первый день приёма препарата в дозе 2мг на фоне резкого падения АД со 140/90 до 110/75мм.рт.ст. отмечались головокружение, слабость и тошнота. Через 40 минут состояние пациента нормализовалось. На следующий день пациент продолжил приём препарата в дозе 2мг, несмотря на наше указание о снижении дозы, без каких-либо побочных реакций. Таким образом, общее количество побочных реакций при приеме доксазозина (зоксона) составило 15%.

   В ходе исследования были получены статистически достоверные данные о гипотензивном эффекте препарата в течение трёх месяцев лечения доксазозином. При этом среднее снижение ситолического давления составило 7,4±5,77 мм рт. ст., диастолическое в среднем снизилось на 6,0±3,87 мм рт. ст. Значения максимальных (АДmax), минимальных (АДmin), и средних (АДave) значений артериального давления пациентов отражены. Все 20 пациентов завершили исследование согласно протоколу.

Выводы
   1. Проведенное исследование подтвердило эффективное снижение выраженности симптоматики нарушения мочеиспускания, обусловленное гиперплазией предстательной железы, в 95% случаев на фоне проводимого лечения доксазозином (зоксоном) с улучшением показателей качества жизни у наблюдаемых пациентов.

   2. Терапия доксазозином (зоксоном) не влияет на размеры предстательной железы и узлов гиперплазии за весь период лечения и наблюдения (3 месяца).

   3. Лечение доксазозином (зоксоном) уже на 1-7 сутки значительно улучшает параметры мочеиспускания у пациентов (увеличение Q_max и Q_ave, сокращается время мочеиспускания и объем остаточной мочи). Однако через 1-7 дней после отмены препарата вышеописанные показатели несколько ухудшаются (сроки наблюдения до 3 месяцев). Это свидетельствует о селективном симптоматическом действии препарата и оправдывает повторное назначение курсового лечения доксазозином или его пролонгацию.

   4. Побочное действие доксазозина (зоксона), связанное с его гипотензивной активностью, отмечено у 3-х пациентов (15%). При этом незначительной выраженности побочная реакция выявлена у 2 пациентов (10% от общей группы) и средней степени – у 1 больного (5%). Это позволяет характеризовать доксазозин (зоксон) как препарат с незначительно выраженными побочными действиями.

   5. Ежедневный мониторинг артериального давления у пациентов исследуемой группы позволил выявить среднее его снижение на 7,4±5,77 / 6,0±3,87 мм рт. ст. Таким образом, полученные данные позволяют охарактеризовать доксазозин (зоксон) как препарат с умеренно выраженным гипотензивным эффектом.

Заключение
   Препарат Зоксон (доксазозин) может быть рекомендован для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты, проявляющейся выраженной ирритативной симптоматикой с умеренной инфравезикальной обструкцией, страдающим артериальной гипертензией, в сочетании с другими гипотензивными препаратами.

Резюме
   В Научно-исследовательском институте урологии проведено клиническое исследование эффективности и безопасности препарата доксазозин (Зоксон, фирма Зентива, Чехия) при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 20 пациентов в возрасте от 57 до 82 лет. У всех пациентов имелась выраженная ирритативная симптоматика при умеренных проявлениях инфравезикальной обструкции. Пациенты получали препарат в суточной дозе 2 - 4мг в течение 3 месяцев (у 10 пациентов в связи с отсутствием выраженного клинического эффекта после недельного приёма препарата в суточной дозе 2 мг доза была увеличена до 4 мг). Программа обследования включала помимо сбора анамнеза и физикального осмотра заполнение анкеты IPSS и QoL, трансректальное ультразвуковое исследование простаты, урофлоуметрию, определение объема остаточной мочи и измерение артериального давления до и после приёма препарата.

   Результаты обследования свидетельствуют о значительном снижении выраженности ирритативной симптоматики (показателей IPSS и индекса QOL) на фоне проводимой терапии у 95% больных. При этом в 50% случаев значительно улучшились показатели урофлоуметрии: (10 пациентов) отмечено увеличение максимальной скорости мочеиспускания более чем на 2 мл/с, у 16 наблюдаемых (80%) более, чем на 2 мл/с возросла средняя объемная скорость мочеиспускания. У 12 пациентов (60%) сократилось время мочеиспускания, количество остаточной мочи на фоне лечения снизилось в 85% случаев (17 пациентов). После окончания лечения отмечено ухудшение параметров мочеиспускания у 7 больных (35%).

   Общее количество побочных реакций при приеме доксазозина (зоксона) составило 15% и было связано, в основном, с гипотензивным действием препарата. По результатам обследования среднее снижение ситолического давления в общей группе составило 7,4±5,77 мм рт. ст., диастолического - 6,0±3,87 мм рт. ст.

   Таким образом, препарат Зоксон (доксазозин) может быть рекомендован для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты, проявляющейся выраженной ирритативной симптоматикой с умеренной инфравезикальной обструкцией, страдающим артериальной гипертензией, в сочетании с другими гипотензивными препаратами.

Литература
1. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing L: The development of human benign prostatic
hypertrophy with age. J Urol, 1984; 132: 474-479.
2. Шабад А. Л. 2 Учебное пособие по урологии: Учебное пособие.— 3-е изд., перераб. и доп.— М.: Медицина, 1990.
3. Винаров А.З., Асламазов Э.Г. Гиперплазия предстательной железы. Современное лечение. В кн.: Х Российский съезд урологов. Материалы. М.; 2002. 33-42.
4. Jacobsen S.J., Guess H.A., Girman S.J. et al. Diagnosis and treatment guidelines for benign prostatic hyperplasia: potential impact in the community. Arch. Intern. Med. 1995,vol.155, p. 477-481.
5. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л. «Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты α-адреноблокаторами» М., 1998.
6. Сивков А.В. Диагностика и лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Урология Consilium Medicum 2002; (Приложение): 9–18.
7. О.Б. Лоран, И.В. Лукьянов. Комбинированная медикаментозная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты. Опыт и перспективы РМЖ, Том 11 № 24, 2003.
8. Винаров А. 3. Медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы: Дис. ... д-ра мед. наук.—M.; 1999.
9. Chapple С. Selective alpha-1-adrenoceptors antagonists in benign prostatic hyperplasia, rationale and clinical experience. Eur. Urol. 1996; 29:129-144.
10. Kirby R.,Andersson K.-E., Lepor П., Steers W. D., Alpha (l)-adrenoceptor selectivity and the treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prostat. Dis. 2000; 3: 76-83.
11. Lepor H. Alpha blockade for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol. Clin. N. Am. 1995; 22: 375-386.
12. Furuya, S., Kumamoto, Y., Yokoyama, E., Tsukamoto, T., Izum, T. and Abiko,
Y.: Alpha-adrenergic receptors... J. Urol., 128: 836, 1982.
13. Yamada S, Ashizawa N, Ushijima H, Nakayama K, Hayashi E, Honda K. Alpha-1 adrenoceptors in human prostate: characterization and alteration in benign prostatic hypertrophy. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jul;242(1):326-30.
14. Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol. 1999;36(1):1-13.
15. Chapple C. Pharmacotherapy for benign prostatic hyperplasia--the potential for alpha 1-adrenoceptor subtype-specific blockade.
Br J Urol. 1998 Mar; 81 Suppl 1:34-47.
16. Lynch T. Exploring treatment differences among: α1- blockers. The new landscape of the BPH medical treatment. In: An official symposium of the XVIII-th Congress of the European association of urology. Madrid; 2003. 13-15.
17. Hoefner К., Claes H., de Reijke Т. М. et al. Tam-sulosin 0.4 mg once daily: effect on sexual function in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Eur. Urol. 1999; 36: 335-341.
18. Chon J. К., Borkowki A., Partin A. W. et al. Al-pha-1-adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affecting cell proliferation in patients with benign prostatic hyperplasia. J. Urol. (Baltimore) 1999; 161: 2002-2008.
19. Schalken JA. Molecular and cellular prostate biology: origin of prostate-specific antigen expression and implications for benign prostatic hyperplasia.
BJU Int. 2004 Mar;93 Suppl 1:5-9.
20. Лопаткин Н.А., Аляев Ю.Г., Коган М.И., Лоран О.Б., Мазо Е.Б., Степанов В.Н. Эффективность и безопасность применения доксазозина (кардуры) при лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урология, 2003, №5, с. 1-4.
21. Christensen М., Bendix Hoime J., Rasmussen P. et al. Doxazosin treatment in patients with prostatic obstruction. Scand. J. Urol. Nephrol. 1993; 27: 39-44.
22. Fulton В., Wagstaff A., Sorkin E. Doxazosin. An update of it's clinical pharmacology and therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia. Drugs 1995; 49: 295-320.
23. Gratzke P., Kirby R. Doxazosin GITS and doxazosin standard in patients with benign prostatic hyperplasia: Double blind trial of efficacy and tolerability. Fortschr. Med. 2000; November: 83— 93.
24. Guthrie R. Doxazosin for benign prostatic hyperplasia in primary care. Clin. Ther. 1997; 19:1269-1277.
25. Kirby R. A randomized, double-blind crossover study of tamsulosin and controlled-release doxazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. Br. J. Urol. Int. 2003; 91: 41-44.
26. Kirby R., Andersen М., Gratzke P. et al. A combined analysis of double-blind trials of the efficacy and tolerability of doxazosin-gastrointestinal therapeutic system, doxazosin standard and placebo in patients with benign prostatic hyperplasia. Ibid. 2001; 87: 192— 200.

ЗОЛОТОЕ ЗДОРОВЬЕ