Применение нового индуктора эндогенных интерферонов Лавомакса в лечении хронического урогенитального хламидиоза у мужчин

Камалов А.А., Дорофеев С.Д., Ефремов Е.А., Никушина А.А.,
Никонова Л.М.
(Директор НИИ урологии Росздрава – акад. РАМН Н.А.Лопаткин)



Введение
   Лечение так называемых «атипичных» инфекций, передающихся половым путём (ИППП), до сих пор представляет определённые трудности. И в первую очередь это касается хронического урогенитального хламидиоза (УГХ), являющегося одним из самых распространенных заболеваний этой группы. По официальной статистике в 2000 году урогенитальный хламидиоз вышел на 3-е место в России после трихомониаза и сифилиса, по другим данным хламидиоз является вторым по распространенности заболеванием после гриппа. Такая распространённость обусловлена как особенностями возбудителя, так и социальными факторами: демографическими, социально-экономическими, поведенческими и др.

   В настоящее время инфекция, обусловленная наличием Сl. trachomatis, является самой частой причиной негонококковых уретритов, простатитов и эпидидимитов у мужчин, цервицитов, сальпингитов, хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Урогенитальный хламидиоз ведёт к инфертильности мужчин и бесплодию у женщин (в частности трубному), развитию внематочной беременности, невынашиванию и внутриутробному инфицированию плода, инфицированию новорожденного с развитием у них конъюнктивитов и пневмоний и, тем самым, повышению антенатальной смертности. Большую роль играет хламидийная инфекция в развитии фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. Особенности возбудителя: наличие специфических липополисахаридов в клеточной стенке, способствующих высокой способности к адгезии с клеткой-хозяином, внутриклеточный паразитизм с использованием энергетических механизмов хозяина и внутриклеточный цикл развития способствуют поражению клеток слизистых оболочек. Помимо различных осложнений со стороны органов мочеполовой системы, хламидиоз может вызывать поражение других органов: например, при синдроме Рейтера, хламидийном пельвиоперитоните, перигепатите (синдроме Fitz - Hugh - Curtis). Это особенно характерно для восходящей и персистирующей инфекции, которая поддерживает хроническое течение болезни на протяжении многих месяцев и лет, повреждая ткани и органы. Характерной особенностью урогенитального хламидиоза является часто встречающаяся ассоциация с другими возбудителями ИППП, в частности с урогенитальными микоплазмами, уреаплазмами, гарднереллами и др., что способствует потенцированию патогенности каждого микроорганизма.

   Всё вышеизложенное диктует необходимость проведения своевременного и адекватного лечения хронического УГХ. Препаратами выбора при лечении данного заболевания традиционно являются тетрациклины, макролиды и фторхинолоны. Однако, во многих случаях терапия бывает мало- или неэффективна, т.е. не приводит к элиминации возбудителя. Это обусловлено не только увеличением количества микроорганизмов, устойчивых к антибактериальным препаратам, но и патологическими изменениями в иммунной системе, индуцируемыми хламидиями, и касающимися как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Происходит снижение уровня нейтрофилов и повышение содержания эозинофилов, снижение IgG и IgA при снижении относительного содержания клеток СД 72 (В-лимфоцитов). Развивается дисбаланс в клеточном звене: снижаются клетки СД4, наблюдается тенденция к повышению СД8, снижается иммунорегуляторный индекс. Факторы неспецифического иммунитета характеризуются значительным повышением относительного содержания популяции естественных киллеров, а также недостаточной функциональной активностью опсоно-фагоцитарной системы.

   Клеточная, гуморальная и неспецифическая части иммунной системы призваны защитить организм от хламидий. В ответ на их внедрение в организме вырабатываются специфические анитела. Но, чтобы полностью избавиться от хламидий, одних антител недостаточно, так как выработка антител, а также фагоцитоз макрофагами возможны только в том случае, когда хламидийная клетка находится в стадии элементарного тельца в межклеточном пространстве. Когда же хламидия находится внутри клетки на стадии ретикулярного тельца, она абсолютно недоступна как для антител, так и для лимфоцитов и макрофагов. Кроме того, первичная хламидийная инфекция не индуцирует длительного специфического иммунитета.

   Поэтому при лечении хронического УГХ так важно применение иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, например, оказывающих действие на нейтрофильно-фагоцитарное и Т-клеточное звено иммунитета, а также интерфероногенов или индукторов эндогенного интерферона (ИНФ). В ряде случаев применение индукторов интерферона имеет ряд преимуществ перед введением экзогенных интерферонов. В первую очередь, это связано с тем, что рекомбинантные интерфероны являются препаратами альфа-интерферона, что существенно ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие обоих типов интерферонов. Таким образом, система эндогенного ИНФ «включается» в ответ на внедрение возбудителя в организм.

   Одним из таких препаратов является относящийся к классу флуоренонов новый низкомолекулярный синтетический индуктор альфа-, бета- и гамма-интерферонов Лавомакс^® (тилорон). Одним из уникальных свойств этого препарата является способность восстанавливать активность клеток-интерферонопродуцентов, в частности клеток эпителия кишечника, гепатоцитов, Т-лимфоцитов, нейтрофилов и гранулоцитов. После приема внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности - кишечник - печень - кровь через 4-24 ч. Лавомакс обладает иммуномодулирующим и противовирусным эффектом. Он стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Все эти свойства определяют эффективность препарата в комплексном лечении хронического УГХ.

   В ФГУ «НИИ Урологии Росздрава» в 2006 году проведено открытое сравнительное рандомизированное клиническое GCP исследование эффективности и безопасности препарата «Лавомакс^®», таблетки (ОАО «Нижфарм», Россия) в терапии хронического урогенитального хламидиоза.

Цель

• Оценить эффективность терапии препаратом «Лавомакс» в составе комплексной терапии (степень уменьшения объективных и субъективных симптомов) у пациентов, страдающих хроническим УГХ в сравнении с эффективностью стандартной терапии;



• Оценить безопасность терапии препаратом «Лавомакс»;



• Оценить динамику показателей иммунограммы (фракции комплемента CD 3, 4, 8, 16, 20), динамику титров специфических антител (Anti IgG и Anti IgA. Chl. trachomatis, Anti IgG Chl. общевидовые);



• Оценить динамику уровня интерферонов (ИНФ) α, β, γ в сыворотке крови в процессе исследования.

Материалы и методы
   В основную группу вошли пациенты, получавшие для лечения хронического УГХ препарат «Лавомакс^®», таблетки, покрытые оболочкой, 125 мг, первые двое суток по 125 мг, затем через 48 часов по 125 мг (курсовая доза 1,25 г) и антибактериальные препараты - доксициклин (Юнидокс солютаб^®, растворимые таблетки по 100 мг №10, Yamanouchi) и рокситромицин (Рулид^®, таблетки по 150 мг №10, Hoechst Marion Roussel) в течение 10 дней каждый.

   В контрольную группу вошли пациенты, получавшие для лечения хронического УГХ антибактериальные препараты по стандартным схемам - доксициклин (Юнидокс солютаб®, растворимые таблетки по 100 мг №10, Yamanouchi) и рокситромицин (Рулид®, таблетки по 150 мг №10, Hoechst Marion Roussel) из группы макролидов в течение 10 дней каждый.

   В исследовании приняли участие больные в возрасте от 18 до 56 лет: средний возраст 32,0+9,3 года (M+SD). Среднее значение оценки симптомов хронического простатита по шкале NIH-CPSI составили 11,13+5,42. Течение заболевания оценено как «клинические проявления» у 39 (65%) больных, как «субклинические проявления» у 21 (35%) больного. Дискомфорт в повседневной жизни оценен больными как слабый в 30 (50%) случаях, умеренный – 21 (35%) случай, отсутствовал у 9 больных (15%). Предшествующей терапии не было ни у одного из больных. У всех больных отмечена положительная ПЦР.

   В основной группе 19 пациентов (63,33%) имели клинические проявления урогенитального хламидиоза, остальные 11 (36,67%) - субклинические. В контрольной группе эти показатели составили 20 (66,67%) и 10 (33,33%) человек соответственно.


Результаты
   Наиболее информативным показателем степени выраженности воспалительного процесса в уретре является количество лейкоцитов в мазке из уретры.

   В обеих группах выраженность воспалительного процесса снижалась на фоне проводимой терапии. При этом в основной группе, получавшей Лавомакс и антибактериальные препараты, количество пациентов, у которых лейкоциты в мазке из уретры отсутствовали, от 1 к 3 визиту увеличилось с 1 (3,33%) до 13 (43,33%), т.е. на 40% и сохранилось таковым к 4 визиту. Среди пациентов контрольной группы, получавших одни антибактериальные препараты, этот показатель также увеличился, однако более умеренно (с 4 (13,33%) до 14 (46,67%), а к 4 визиту до 15 (50%) человек), что свидетельствует о более эффективном устранении воспалительного процесса в уретре на фоне приёма препарата Лавомакс. Количество пациентов с числом лейкоцитов 6 и более к 3 визиту уменьшилось с 6 (20%) в основной и 11 (36,67%) в контрольной группе и до 0 в обеих группах. Средние значения количества лейкоцитов в мазке из уретры достоверно уменьшились к 4 визиту в обеих группах: с 4,07±3,33 до 0,93±1,01 в основной группе и с 4,73±3,82 до 0,73±0,83 в контрольной.

   Одной из первичных переменных при статистическом анализе результатов данного исследования является степень выраженности лабораторных признаков хронического хламидиоза, то есть результаты анализа соскоба слизистой уретры на наличие Chlamydia trachomatis методом ПЦР, а также титры специфических антител к Chlamydia trachomatis, показатели интерферонового статуса и иммунограммы (фракции комплемента CD 3, 4, 8, 16, 20).

   В обеих группах лечение было эффективно (достигнута элиминация Chlamydia trachomatis) у абсолютного большинства пациентов. В контрольной группе на 3 визите возбудитель выявлен у 12 пациентов (40%); на 4 визите этот показатель остался прежним, т.е. эффективность антибактериальной терапии составила 60%. В основной группе, пациенты которой в дополнение к антибактериальным препаратам получали Лавомакс на 3 визите возбудитель выявлен у 7 (23,33%) пациентов, на 4 – у 3 (10%). Таким образом, эффективность комбинированной терапии (Лавомакс^® + антибиотики) в отношении элиминации возбудителя по сравнению с антибактериальной терапией оказалась выше на 30%.

   Ещё одним важным лабораторным признаком течения урогенитального хламидиоза являются титры специфических антител к Chlamydia trachomatis, которые накапливаются в сыворотке крови и секретах инфицированного организма, в процессе иммунного ответа на внедрение возбудителя инфекционного заболевания. Антитела относятся к трем классам иммуноглобулиновых молекул: М, G и А. Накопление антител каждого из этих классов происходит через разные промежутки времени от начала иммунного ответа и зависит от характера инфицирования (первичное или вторичное).

   При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем G, и в последнюю очередь А. При хроническом течении заболевания, а также реинфекции (реактивации) иммунный ответ характеризуется высокими титрами (постоянными или быстро нарастающими) антител классов G и А, и практически полным отсутствием антител класса М. В исследование включались пациенты именно с такой картиной иммунного ответа, дающей основание говорить о хроническом урогенитальном хламидиозе. И поэтому в процессе обследования пациентов мы имели дело с иммуноглобулинами только двух классов - А и G.

   Двух-, трехкратное снижение количества антител классов А и G на фоне лечения говорит об эффективности терапии. В данном исследовании количество пациентов с титрами IgA 1024 и 512 статистически достоверно снизилось в обеих группах.

   К лабораторным признакам хронического хламидиоза относятся и показатели интерферонового статуса. Хронический урогенитальный хламидиоз сопровождается, как правило, подавлением всех показателей итерферонового статуса. Поэтому уровни интерферонов при использовании препаратов индукторов ИФН могут служить критерием эффективности терапии. При этом нормализация показателей ИФН-статуса обычно совпадает с процессами выздоровления.

   Анализ показателей интерферонового статуса пациентов основной группы показал, что на фоне терапии Лавомаксом уровни индуцированной продукции ИФН-α, -β и -γ увеличивались от визита к визиту с тенденцией к нормализации, причём в 8 случаях из 9 эти изменения статистически достоверны.

   Полученные данные согласуются с результатами изменения показателей иммунного статуса у пациентов основной группы.

   Увеличение количества ИФН-α коррелирует с ростом числа В-клеток (CD20+) и натуральных киллеров (CD16+). B-клетки увеличились с 4,64*10⁹/л на 0 визите до 356,93*10⁹/л к 4 визиту. Содержание NK-клеток (естественных киллеров) возросло с 286,07*10⁹/л до 418,63*10⁹/л соответственно, что говорит о нарастании неспецифической резистентности организма.

   Результаты исследования также говорят о том, что повышение титра ИФН-γ у пациентов, принимавших вместе с антибактериальными препаратами Лавомакс сопровождается ростом числа хелперов-индукторов (CD4+). Так, после курса терапии у пациентов основной группы отмечалось увеличение содержания CD4+ c 872,53*10⁹/л перед исследованием до 1064,8*10⁹/л. В отличие от других фракций комплемента содержание цитотоксических лимфоцитов, ЦТЛ (CD8+), в среднем увеличилось незначительно, однако и здесь наметилась тенденция к увеличению их содержания (с 411,77*10⁹/л изначально до 489,73*10⁹/л к концу исследования).

   В контрольной группе также зафиксированы изменения показателей иммунного статуса, но менее выраженные и в 14 случаях из 15 статистически недостоверные. Например, Т-хелперы (CD4+) увеличились с 919,83*10⁹/л до 944,87*10⁹/л, а цитотоксические лимфоциты – с 423*10⁹/л до 455*10⁹/л. Такие же маловыраженные улучшения зафиксированы для естественных киллеров и В-лимфоцитов.

Заключение
   Проведённое клиническое исследование показало, что применение препарата «Лавомакс®» в комплексной терапии хронического урогенитального хламидиоза (в сочетании с антибактериальными препаратами) способствует статистически достоверной более эффективной элиминации возбудителя (Chlamydia trachomatis) из организма пациента, что подтверждается данными мазка из уретры на наличие Chlamydia trachomatis методом ПЦР и динамикой титра специфических АТ к хламидиям (IgA и G) в сыворотке крови.

   Применение препарата «Лавомакс^®» оказывает достоверное положительное влияние на ключевые параметры показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета: увеличивается число В-клеток (CD20+), естественных киллеров (CD16+) (что говорит о нарастании неспецифической резистентности организма), хелперов-индукторов (CD4+), а также содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+).

   На фоне терапии препаратом «Лавомакс^®» достоверно возрастают уровни индуцированной продукции ИФН-α, -β и -γ с тенденцией к нормализации, причём их положительные изменения сохраняются спустя некоторое время после окончания приёма препарата.

   Анализ данных одного из основных критериев клинической эффективности - оценки её врачом и пациентом показывает, что сочетанная терапия хронического УГХ, включающая «Лавомакс^®» и антибактериальные препараты, приводит к более выраженному и раннему положительному клиническому эффекту, нежели монотерапия антибактериальными препаратами, являющимися препаратами выбора при лечении хламидиоза.

   Отсутствие нежелательных явлений и статистически достоверных изменений клинических и биохимических параметров крови и мочи у пациентов обеих групп за время наблюдения свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата.

   Всё вышеизложенное позволяет рекомендовать препарат Лавомакс к применению в комплексной терапии хронического урогенитального хламидиоза для повышения эффективности лечения у пациентов разных возрастов и с различными проявлениями заболевания.


Выводы
   Препарат Лавомакс^® является эффективным и безопасным средством комплексной терапии хронического урогенитального хламидиоза, обладает достоверным интерферон-индуцирующим и выраженным иммуномодулирующим действием на клеточное и гуморальное звенья иммунитета.