Золотое Здоровье » Российское общество «Мужское здоровье» » Архив конференции » Первый образовательный сертификационный курс » Материалы первого образовательного сертификационного курса »

Гемодинамические параметры внутриорганного кровотока в органах мишенях тестостерона - дополнительный инструментальный показатель эффективности андрогенозаместительной терапии. Взгляд на проблему мужского старения.

О.Б. Жуков (1) ,А.Р. Зубарев (1), Н.Г. Кульченко (1,2), О.В. Руденко (1), З.Х. Агамов (1).
(1)Кафедра ультразвуковой диагностики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой – А.Р. Зубарев),
(2)Городская поликлиника № 203 (главный врач- Е.А. Завьялова), г.Москва.

   В словаре (С.И Ожегов -1994) старость определяется как возраст при котором происходит постепенное ослабление деятельности организма, снижающее его адаптационные возможности. Из фундаментальной биологии хорошо известным фактом является то, старения характерны некоторые общие признаки. Это в первую очередь уменьшение синтеза белка,снижение функции иммунной системы,уменьшение мышечной массы,увеличение жировой ткани,уменьшение минеральной плотности костной ткани и,наконец угасание половой функции.
   Сегодня качеству жизни мужчины уделяют огромное внимание. Особое значение уделяется проблеме возрастного андрогенного дефицита из-за его широкой распространенности и глубине совукупности затрагиваемых проблем. Известно, что от 40 до 50 лет примерно 7% мужчин страдает гипогонадизмом, от 60 до 80 лет – 20 % , старше 80 лет – уже 35 %. Согласно данных исследований, проведенных с США, гипогонадизмом страдают почти 5 млн. Человек, а обращаются к врачу с этой проблемой 5% из них [15] Актуальность проблемы также обусловлена увеличение количества пожилых мужчин в большинстве развитых стран мира. На V всемирном конгрессе Международного общества по изучению возрастных изменений у мужчин ISSAM в Зальцбурге Австрия (2006г.) в данный момент в мире насчитывается около 600 миллионов человек 60 лет и старше, что составляет чуть меньше 10% населения,а к 2050 году это количество должно увеличиться до 2 миллиардов, что составит от 17до 25% от всего населения Земного шара.В своих выступлениях проф.В. Lunenfeld (Израиль) указал на тот факт, что вопросы здоровья мужчины до последних лет не рассматривались так пристально, как женское здоровье.Также им было отмечено,что: "Способность жить самостоятельно и независимо, как можно более долгий срок - один из основных факторов, позволяющих мужчине стареть постепенно и с достоинством".
   Для России вопросы качества жизни мужчины не менее актуальны. Наше государство занимает последнее место в мире по разнице продолжительности жизни между мужчинами и женщинами – она достигает 12-14 лет. В данном случае, отот факт регистрируется почти в 200 странах и нам принадлежит здесь печальное первенство. Cмертность мужчин работоспособного возраста в России превышает смертность женщин почти в 5 раз, и этот разрыв продолжает увеличиваться. В том же докладе: в 85 субъектах РФ зафиксировано значительное превышение численности женщин над мужчинами; из нынешнего поколения родившихся мальчиков до 60 лет доживет лишь 50 % (девочек – 80 %); большую часть бездомных детей, количество которых достигает 1 млн., составляют мальчики[11]. По некоторым оценкам, в обозримом будущем по России будут бродить толпы одиноких, нищих, больных старух.
   Каковы же предпосылки столь неутешительных прогнозов? Различия в структуре мужской и женской заболеваемости, смертности и продолжительности жизни коренятся в фундаментальных биологических закономерностях, но имеют и вполне определенные социальные причины. Поэтому обычно выделяют биологические, социальные, а также экологические и психологические предпосылки. В числе основных биологических предпосылок вымирания мужчин называют «кризис сперматозоида», особенности Y-хромосомы, а также более низкий адаптивный потенциал мужского организма в сравнении с женским. Феномен снижения качества эякулята за последние десятилетия впервые был установлен в 80-годы ХХ века. Важнейшие доказательства реально происходящего уменьшения активности сперматогенеза содержатся в выводах исследования спермограмм около 15000 здоровых мужчин из различных стран по данным 61 публикации, в котором было продемонстрировано уменьшение объема эякулята с 3,4 мл в 1940 г. до 2,75 мл в 1990 г. и концентрации гамет со 113 млн/мл до 66 млн/мл [12]. Действительно, в базовых, стационарных, физиологических условиях формируются стойкие половые отличия реакции на внешнее воздействие: и адаптация к изменяющимся условиям среды обитания, и обезвреживание чужеродных соединений, и целый ряд других процессов более эффективно осуществляются в мужском организме. Однако в экстремальных ситуациях положение значительно изменяется: организм мужчин менее приспособлен к резким колебаниям состояния внешней среды в целом, кроме того, для большинства ксенобиотиков было показано, что индуцируемая реактивность ферментативных систем их детоксикации у мужчин выражена значительно слабее, чем у женщин [13]. Иными словами, адаптивные возможности мужского организма сравнительно невелики и истощаются быстрее, особенно в условиях неослабевающего антропогенного давления на природные экосистемы. Большинство авторов связывают ухудшение показателей репродуктивного здоровья мужчин именно с антропогенным загрязнением окружающей среды.Гонадотропные эффекты многочисленных экополлютантов вызывают серьезную тревогу специалистов различного профиля [13]. В итоговом документе Совещания по химически обусловленным нарушениям гормональной регуляции и полового развития речь шла уже об угрозе самому процессу воспроизводства жизни [10].
   Как оказалось, большинство антропогенных загрязнителей обладает гонадо- и эмбриотоксическим действием, связанным в первую очередь с наличием у них свойств эндокринных деструкторов (endocrine disrupters), т.е. соединений, вызывающих нарушения нейрогормональных отношений и эндокринной функции организма [14].
   К наиболее активным соединениям такого рода ввиду повсеместной распространенности, высокой стабильности и гидрофобности относятся стойкие органические загрязнители (СОЗ), например, ДДТ, диоксины, полихлорбифенилы (ПХБ) и др. Гормонодеструкторные свойства этих агентов могут быть связаны структурным сходством с половыми стероидами [13]. Вследствие этого гормоноподобные ксенобиотики способны взаимодействовать с рецепторами половых стероидов, преимущественно с эстрогенными, что дало основания назвать их «ксеноэстрогенами». Поступление в течение нескольких десятилетий в окружающую среду ксеноэстрогенов и других эндокринных деструкторов, с которыми организмы не контактировали в ходе эволюции и к которым просто не успели сформироваться механизмы обезвреживания и выведения, радикально преобразило экологическую и биологическую ситуацию [6]. Свидетельством этого стали появившиеся в 60–70-х годах ХХ века сообщения о значительном снижении численности популяций некоторых животных в регионах интенсивного применения агрохимикатов и промышленных токсикантов. Специальные исследования показали, что причиной уменьшения численности диких животных стало не прямое летальное действие ксенобиотика, а, как правило, растянутое во времени влияние низких, зачастую неопределяемых доз, вызывающее репродуктивные эффекты, проявляющиеся снижением или прекращением воспроизводства.При анализе причин этого явления были исследованы различные классы организмов – от простейших до высокоорганизованных, включая человека. Было установлено, что репротоксические эффекты хлорорганических поллютантов, несмотря на огромное структурное разнообразие отдельных классов, проявлялись типичным симптомокомплексом, включающим наиболее часто признаки феминизации самцов и маскулинизации самок с развитием инфертильности.
   Складывается впечатление, что ученые и широкая общественность начинают наконец-то осознавать опасность для будущих поколений, которую несут с собой диоксины, ПХБ и другие экотоксиканты, поступающие в организм матери, а также ребенка (с грудным молоком). Однако опасность поступления в сперму этих поллютантов не просто игнорируется, о ней мало что известно. Имеются единичные работы, в которых были представлены данные об обнаружении некоторых СОЗ в семенной жидкости рабочих химических предприятий, а также лиц, не подвергшихся непосредственному влиянию профессиональных факторов. По нашим данным, содержание диоксинов и диоксиноподобных соединений в суммарных пробах спермы мужчин, проживающих на экологически несбалансированных территориях, находилось в пределах от 85,1 до 948,5 пг/г липидов и составило в среднем 323 пг/г, при соответствующих уровнях в крови тех же мужчин от 67 до 324 пг/г. Это значительно выше величин, определенных в сперме и крови американских ветеранов и жителей Вьетнама, подвергшихся воздействию «Оранжевого агента».
   Общая же концентрация различных СОЗ в сперме может достигать 400 мкг/л и более, еще выше содержание в сперме тяжелых металлов – до 1 мг/л [12]. В среднем на один сперматозоид приходится около 1000 молекул диоксинов и родственных соединений и до 1000000 молекул тяжелых металлов, т.е. сперматозоид фактически находится в токсическом «бульоне». Несмотря на всю умозрительность и известную метафизичность подобного подхода, приведенные цифры демонстрируют реальность угрозы будущим поколениям, которую представляют диоксины, тяжелые металлы и другие токсиканты, обнаруживаемые в сперме.
   Не менее важны социальные предпосылки реальных и прогнозируемых угроз мужскому здоровью, долголетию и самому существованию. Речь прежде всего идет о эмансипации и снижении социальной роли мужчин – фактически нет ни одной профессиональной сферы деятельности, где бы женщина не смогла заменить мужчину. Такие социальные пороки, как алкоголизм, токсикомании, курение, кризис среднего возраста, агрессия и аутоагрессия – также удел прежде всего мужчин. По официальным данным, россияне тратят на приобретение табачных изделий около 36 млрд. руб. в год, т.е. фактически 15% от семейного бюджета. Подавляющее большинство курящих в России – мужчины (63 %), женщины составляют не более 10 %, тогда как в США это соотношение составляет 26 % мужчин против 22 % женщин – плоды эмансипации!
   Интересны данные последних исследований по особенностям психологического портрета современного российского мужчины [14]. К ним относят: игнорирование факторов социального и личного риска и угрозы смерти; фатализм, социальный мазохизм; пассивность, беспомощность; повышенная чувствительность мужчин к макроэкономическому стрессу как результат большей вовлеченности в политическую и экономическую сферу, где разочарование и чувство потери контроля над собственной судьбой переживаются острее, чем в повседневном быту, которым заняты женщины; диффузность, неопределенность половой идентичности российских мужчин, принятие пассивно-фемининного типа как отражение матриархальности социальной среды. Инфантилизм русских мужчин берет корни в систематическом вымирании огромных мужских популяций. ХХ век с его войнами породил целое поколение мужчин, выросших без отцов. К сожалению, такая деформированная модель «мужчина - вечный ребенок» закрепилась среди населения. Добавим, что число детей, рожденных вне брака, в настоящее время в России составляет 30 % от общего количества рождений в год [11].
   По определению Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM) под синдромом возрастного андрогено-дефицита понимают биохимический синдром, возникший в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающийся или не сопровождающийся снижением чувствительности организма к андрогенам , что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма.[2]
   Известно, что тестостерон серетируется клетками Лейдига под влиянием гипофизарного лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Синтез последнего связан с действием на гипофиз гонадоторпин- релиизнг гормона (ГРГ), синтезируемого в гипоталамусе . У здоровых мужчин в сутки вырабатывается в среднем от 4 до 8 мг (0,24 ммоль) тестостерона, причем синтез тестостерона зависит от времени суток , являясь максимальным утором и минимальным вечером)В крови лишь около 2 % тестостерона находится в свободном (несвязанном) состоянии, при этом 30% прочно соединены с секс- гормон связывающим глобулином (СГСГ), а весь остальной тестостерон относительно слабо связан с альбумином и другими белками плазмы. Свободный и связанный с альбумином тестостерон называют биологически доступным, так как именно с этой фракцией связаны все биологические эффекты гормона. В клетках андроген-зависимых органов под действием фермента 5 – альфа редуктазы тестостерон превращается в значительно более активный андроген дигидротестостерон. Тестостерон и дигидротестостерон осуществляют свой эффекты , связываюсь с внутриклеочными рецепторами . Итогом их взаимодействий является усиление синтеза определенных белков. В жировой ткани, мозге, и яичках в результате действия ароматазы часть тестостерона также метаболизируется до эстрадиола [3].
   Развитие гипогонадизма может быть связано с нарушениями на любом из уровней гипоталамо- гипофизарно- яичковой оси. В случае если снижение уровня синтеза тестостерона вызвано нарушением функции яичек, устанавливается диагноз первичного ( гипергонадотропного) гипогонадизма. Вторичный ( гипогонадотропный) гипогонадизм может быть связан с поражением гипоталамуса или гипофиза и появляется сниженными или нормльными уровнями ЛГ и ГРГ на фоне пониженной концентрации тестостерона в крови. Среди многообразных причин развития гипогонадизма особое место занимает возрастное снижение уровня тестостерона крови.
   Наиболее частыми симптомами возрастного гипоганадизма являются нарушения сексуальной функции, психо- эмоциональные нарушения, уменьшение количества мышечной ткани и силы мышц, изменение характера оволосения, а так же остеопороз, сопровождающийся повышением риска развития переломов. Наиболее частая жалоба,с которой обращаются больные с возрастным гипогонадизмом является эректильная дисфункция (6-45 %). Однако, до последнего времени, исследованию уровня тестостерона при этой патологии придавали недостаточной значение [4]. Согласно рекомендациям Национального института здоровья США – определение утреннего уровня тестостерона является обязательным диагностическим исследованием при эректильной дисфункции [5]. На сегодняшний день причинно- следственной связи между изменением уровня андрогенов в плазме и развитием эректильной дисфункции до конца не установленны. Некоторые авторы связывают это со снижением либидо[8]. Но истинный механизм влияния тестостерона на потенцию остается недостаточно изученным. Согласно работам известных авторов[3,6,7], известно, что тестостерон повышает содержание фермента нейрональная NО-синтетаза в кавернозной ткани, данный фермент играет ключевую роль в развитии эрекции. Кроме, того, негативное действие снижения уровня тестостерона на эректильную дисфункцию может быть связано с ускорением развития эндотелиальной функции и атеросклероза сосудов, кровоснабжающих кавернозные тела , а так же с угнетением ночных эрекций.
   Однако, учитывая, что на долю васкулогенной эректильной дисфункции приходиться более 70% при анализе доступной литературы встречаются скудные данные о влиянии тестостерона непосредственно на сам эндотелий и строму сосудов полового члена и усиление кавернозной вазодилатации [3,9,10]. Наверное, именно поэтому как монотерапия тестостероном, так и монотерапия ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа эффективны только в определенных ситуациях и не обладают 100% эффективностью. Что и так понятно, учитывая полиэтиологичность развития эректильной дисфункции. Появились единичные сведения об успешном использовании комбинированной терапии этих препаратов[4,8].
   Решением согласительного комитета по иучению старения ISSAM единственым интрументальным методом обследования больных с возрастным андрогенодфицитом (ВАД) является исследование минеральной плотности костной ткани- денситометрия. Другие объективные показатели в обязательном алгоритме обследования больного с ВАД касаются эндокринного статуса, а при гормонозаместительной терапии уровня ПСА. Врачу урологу, принявшему решение о проведении коррекции ВАД у больного достаточно трудно в мониторинге наблюдения за ним опираться только на шкалу АМС и уровень гормонов. В связи с этим нами предлагается проводить оценку внутриорганного кровотока в органах мишенях тестостерона для дополнительных критериев эффективности проводимой терапии. Кроме всего данный показатель может являться предиктором латентого или скрытого ВАД, поскольку гемодинамическая перфузия органа определяет функциональное его состояние.

   Наш личный опыт лечения ВАД свидетельстует о следующем. Из 51 обследованного больного с эректильной дисфункцией, выявлено 17 больных с ВАД в возрасте 42-51г. (средний возраст 47,2 лет). Мотивы для обращения связаны с нарушением эрекции: преимущественные жалобы - неудержание эрекции при фрикциях, не завершенные половые контакты, снижение чувствительности головки полового члена при сексуальной стимуляции, парастезии и «похоладание» головки полового члена, снижение количества эякулята, яркости оргазма, снижение полового влечения; неудачная попытка реализоваться в других делах - домашняя работа, воспитание.
   Всем больным проведено рутинное клиническое обследование, с определением среднего индекса массы тела-32, уровня холестерина-5,7-8,3 (6,79) нмоль/мл, МИЭФ 12-24 (15,6+-4,1), по шкале ВАД-27-49 (35). При физикальном исследовании выявлено: атония кожи мошонки-отсутствие или снижение скротальной складчатости, нарушение температурной чувствительности полового члена, стертые ощущения инициации и окончания мочеиспускания. Результаты основных лабораторных показателей представлены в таблице №1.

Таблица 1.

Глюкоза крови:	10,7-5,6ммоль/л
Липопротеиды НП	2,9-5,27ммоль/л
Триглицериды	1,26-3,83 ммоль/л
Тестостерон общ	157 -240 нг/дл
Свободный Т	2,07-3,95 пг/мл
ПСА	0,56-1,86 нг/мл
Объем простаты	17-36 см3
Остаточная моча-авс	74 мл
Ср скорость мочеиспускания	6,6-24,0
HCT	37-46

В ходе обследования пациентов выявлено ряд сопутствующих заболеваний, представленных в таблице №2.

Таблица 2.

Заболевание	Число пациентов
Сахарный диабет	2 ( из них 1 впервые выявленный)
Периферическая полинейропатия (подтвержденная нейрофизиологическими тестами)	2
Остеохондроз позвоночника (подивержденный нейрофизиологией и ЯМР позвоночника)	2
Болезнь Пейрони	1
Вегитососудистая дистония	1
Астенический синдром	1
Варикоцеле	3

При ультразвуковом исследовании определяется:

снижение артериального кровотока в центропетальных и возвратных артериях яичка у больных с ВАД Vmaxs<10cм/с,с сохранением нормального экстратестикулярного кровотока (рис №1)

снижение артериального кровотока в паренхиматозных артериях простаты Vmaxs<14,6cм/с у больных с ВАД (рис №2, рис №3- нормальная эхограмма артермального кровотока в паренхиматозных артериях простаты)

увеличение соотношения интима/медиа кавернозной артерии в режиме CB-дополнительный метод диагностики эндотелиальной дисфункции у больных с ВАД (рис №4)

утолщение, неоднородность, гиперэхогенность белочной оболочки у больных с ВАД (рис №5)

несостоятельность пассивного веноокклюзивного механизма эрекции, выявление УЗ признаков веноокклюзивной эректильной дисфункции у больных с ВАД (проксимальный и диффузный тип) (рис №:6)

снижение артериального кровотока в кавернозных артериях полового члена у больных с ВАД (рис № 7)

Рис.1

Рис.2

Рис.3

Рис.4

Рис.5

Рис.6

Рис.7

Больным с верифицированным диагнозом ВАД была назначена андрогенозаместительная терапия. Препаратом выбора был 1% тестостероновый гель (Андрогель) от 50 до 100 мг срок наблюдения 4-7 месяцев в среднем 5,7месяца.

Ниже мы приводим предварительные результаты лечения:

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что:

По завершению исследования на страницах центральной печати нами будет опубликован материал по изучению внутриорганного кровотока в органах мишенях тестостерона на фоне гормонозаместительной терапии у больных с ВАД.

Что касается ситуации мужкого старения и в целом мужского здоровья в России, считаем необходимой разработку комплексной Программы по охране здоровья мужчин. В числе первоочередных задач, направленных на преодоление накопившихся проблем, следует назвать:

разработку государственной программы «Охрана здоровья мужчин» с участием заинтересованных министерств и ведомств, организаций, научных школ, общественных организаций, коммерческих структур. Финансирование в рамках этой программы наиболее перспективных научных разработок отечественных ученых;

совершенствование андрологической службы. Введение в перечень врачебных специальностей Минздрава России специальности «уролог-андролог». Разработку учебных программ для обучения специалистов андрологического профиля в медицинских ВУЗах страны, открытие специализированных отделений в медицинских учреждениях, создание единых государственных стандартов андрологической помощи. Развитие в стране детской андрологической службы, педиатрической андрологии;

развитие общественных движений, создание общественных организаций, ставящих своей целью улучшение экологических показателей среды обитания, преодоление традиционных для мужчин факторов риска – алкоголизма, курения, низкого уровня психологической и сексуальной культуры, повышения информированности представителей общественности, науки, здравоохранения, а также лиц, принимающих решения по разработке и осуществлению конкретных экологических и оздоровительных мероприятий;

создание новых препаратов для профилактики и лечения нарушений мужского здоровья, в том числе, репродуктивного.

Литература
1. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А., Ворслов О.Л., Нестеров М.Н. «Возрастной андрогенный дефицит у мужчин : вопросы терминалаогии и современные подходы к выбору метода заместительной гормональной терапии» журнал «Урология» №6 2006 г с28-34

2. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. «опыт применения препарата «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом» РМЖ Эндокринолоия т14 №26, 2006г. С 3-7

3. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Иремашвили В.В. «Современные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения гипогонадизма у мужчин» РМЖ Урология т 14, №28 с 3-7.

4. Brian D. Rosental? Noan R. May et al. “Комбинированное использование Андрогеля и силденафила для лечения эректильной дисфункции у мужчин синдромом приобретенной андрогенной недостаточности после неэффективной монотерапии силденафилом

5. P.Jain, A.W. Radermaker, K.T. Mcvary “ Заместительная терапия препаратами тестостерона при эректильной дисфункции : результаты метаанализа». » журнал «Андрология и генитальная хирургия « 2006 г. №3 , реферативный обзор.

6. Shabsigh R. “The effect of testosterone on the cavernous tissure and erectile function”. World J Urol. 1997 ; 15(1): 21-6 USA.

7. Lewis RW, Mills TM. “ Effect of androgens of penile tissue”. Endocrine. 2004 Mar-Apr; 23(2-3): 101-5 USA

8. Zhonghua Nan Ke Xue, Pan LJ. “Androgen deficiency and erectile dysfunction”. 2006 Nov; 12 (11): 1030-4 China

9. YassinA.A.., Saad f, Traish A. Germany “ Testosterone undecanoate restores erectile function in a subset of patients with venous leakage: a series of case reports”. J Sex Med. 2006 jul , 3(4) ; 727-35

10.Mills TM, Dai Y, Stopper VS, Lewis RW. “ Androgenic maintenance of the erectile respose in the rat”. Steroids. 1999 sep; 64(9): 605-9 USA

11. Государственный доклад «О состоянии здоровья населения в Российской Федерации в 2002 году». - М., 2003.- 58 с.

12. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N. Evidence for quality of semen during past 50 years // Brit. Med. J. – 1992. – V. 305. – P. 609-613.

13. Sierra-Santoyo A., Hernбndez M., Albores A., Cebriбn M. Sex-Dependent Regulation of Hepatic Cytochrome P-450 // Toxicol. Sci. – 2000. – V. 54. – P. 81-87.

14. Кон И.С. Мужское здоровье и проблемы сексуальности. Дата последнего обращения – 26.07.2004.

15. Галимов Ш.Н., Громенко Д.С., Мухаметзянов Р.М. и др. Влияние препарата «Пропофлан» на фертильность эякулята при идиопатическом бесплодии // Пробл. репродукции. – 2003. - № 5. – С. 37.

ЗОЛОТОЕ ЗДОРОВЬЕ