Современный взгляд на лекарственную терапию мужского бесплодия

Профессор А.А. Камалов, к.м.н. Ефремов Е.А., Охоботов Д.А.
ФГУ «НИИ урологии Росздрава
(Директор академик РАМН Н.А. Лопаткин)


   Неспособность мужчины зачать ребенка на сегодняшний день является одной из самых актуальных проблем во многих бесплодных семьях. Причины мужского бесплодия весьма разнообразны, но конечным результатом всегда является снижение качества спермы, и именно это и делает невозможным нормальное оплодотворение. Мужское бесплодие имеет гетерогенный характер. Этим обусловлено многообразие лекарственных средств, применяемых для его лечения, представленных в ассортименте аптеки.

   Поскольку в основе мужского бесплодия лежит множество причин, обязательным условием после установления диагноза и последующего лечения является устранение бытовых и профессиональных вредностей, нормализация режима труда, отдыха и питания пациента. Необходимо учитывать, что соблюдение всех этих условий в некоторых случаях может приводить к нормализации сперматогенеза без какого-либо лечения.

   Для лечения мужского бесплодия предусматриваются различные виды терапии, наиболее часто используемые в зависимости от причин нарушения сперматогенеза.

   Консервативные методы лечения мужского бесплодия в основном применяются при инфекции гениталий, различных нарушениях подвижности, морфологии, концентрации спермотазоидов (олиго- и астенозооспермии), эндокринном бесплодии и сексуально-эякуляторных нарушениях.

   В лекарственной терапии мужского бесплодия используются следующие группы препаратов:
• Андрогены:
– Пероральные: местеролон (провирон), тестостерона ундеканоат (андриол, тестокапс), метилтестостерон (метандрен), флуоксиместерон (галотестин).
– Парентеральные: тетостерона пропионат (тестовирон), тестостерона энантат (тестостерон-депо), тестэнат (сустанон-250), тестостерона ундеканоат.
– Трансдермальные: андродерм, андрактим, андрогель.
– Транскротальные: тестодерм.
– Подкожные импланты тестостерона.

• Антиэстрогены: кломифена цитрат (клостилбегид, тамоксифен).
• Гонадотропины: чМГ (пергонал, менагон, хумегон), фоллитропины (метродин, метродин ВЧ, пурегон), чХГ (профази, прегнил, хорагон).
• Рилизинг-гормоны: люлиберин, криптокур.
• Ингибиторы секреции пролактина: бромкриптин (парлодел), норпролак, достинекс.
• Противомикробные препараты
• Иммуностимуляторы: пирогенал, нормальный человеческий иммуноглобулин, иммунал, октагам, виферон, неовир.
• Ангиопротекторы: пентоксифиллин (трентал, агапурин).
• Энзимные препараты: вобэнзим, флогэнзим.
• Препараты экстракта простаты: витапрост, простатилен
• Средства коррекции половой функции: андриол, провирон, йохимбе-гидрохлорид, Супер Йохимбе-Плюс, химколин, карбеголин, альпростадил (эдекс, каверджект), тентекс-форте, афродор, имипрамин, прозерин, силденафил (виагра). тадалафил (сиалис), варденафил (левитра).

Факторами успешного лечения мужского бесплодия являются:
• своевременное начало лечения после установления диагноза;
• применение комплексных эффективных методов лечения;
• исключение рецидива заболевания и выявления возможных других источников инфицирования.

   Одним из ведущих факторов возникновения мужского бесплодия специалисты считают инфекции, передающиеся половым путем (ИППП).

   При выявлении воспалительного процесса у одного из партнеров, лечат обоих супругов, что обусловлено возможностью реинфекции.

   Комплекс терапии включает следующие виды лечения:
• этиологическое;
• патогенетическое;
• гормональное;
• иммунологическое;
• общеукрепляющее;
• психотерапевтическое
• Этиологическое лечение направлено на устранение инфекции на основе проводимых лабораторных исследований под контролем чувствительности возбудителя к лекарственным препаратам.

   С этой целью назначаются антибактериальные лекарственные средства широкого спектра действия, обладающие подавляющим действием на грамотрицательные и грамположительные бактерии и анаэробы.

   Лечения предусматривает поочередное применение нескольких антибактериальных препаратов в течение 2–4 недель.

   Наиболее часто применяются лекарственные средства, относящиеся к группе тетрациклинов (Доксициклин), аминогликозидам (Гентамицин), фторхинолонам (Таривид, Абактал, Квинтор), цефалоспоринам (Клафоран, Кефзол, Роцефин), макролидам (Рулид, Клацид, Сумамед, Макропен) и противовирусным средствам (Виролекс, Зовиракс, Фамвир, Валтрекс). Антибактериальные препараты системного действия (Метронидазол, Трихопол, Флагил, Тиберал) используют для лечения специфической инфекции (трихомониаза) и анаэробной инфекции.

   Для профилактики кишечного дисбактериоза и кандидоза препаратами выбора на время приема противовоспалительных средств являются Бактисубтил, Дифлюкан, Нистатин.

   Патогенетическое лечение включает мероприятия по ликвидации первичного источника инфекции и реинфекции, меры по нормализации кровообращения и устранению застойных явлений в предстательной железе и исключению возможных осложнений.

   Первоочередным в числе этих мероприятий является обследование и лечение супруги и других половых партнеров. Кроме того, терапия всегда начинается с выявления и санации возможных очагов инфекции. Для этого пациенты направляются на консультацию к врачам-специалистам: ЛОР-врачу, стоматологу, проктологу и др. Для улучшения кровообращения и устранения застойных явлений в предстательной железе назначают препараты, улучшающие микроциркуляцию (Трентал) и проводят ректальный пальцевой массаж простаты. Процедуру выполняют 2–3 раза в неделю с количеством сеансов от 12 до 15. В этот период назначают микроклизмы с раствором Аспирина или Ромазулана.

   В качестве второго этапа лечения назначается терапия, направленная на повышение иммунологической реактивности организма под контролем исследования иммунного и интерферонового статуса. С этой целью применяются иммуностимулирующие и биогенные препараты Тимолин, Тактивин, Виферон, Неовир, Лавомакс, Лавомакс, Циклоферон в стандартном режиме дозирования.

   Хороший клинический эффект зафиксирован при дополнении к антибиотикотерапии Человеческого иммуноглобулина или препарата Октагам в курсовой дозе 2,5 г.

   В комплексной терапии используют основной препарат системной энзимной терапии Вобэнзим (10–15 таблеток ежедневно в течение 2–4 мес.), что позволяет в некоторых случаях рассчитывать на стойкую ремиссию заболевания до 2–3 лет.

   Для закрепления и стабилизации результатов терапии на заключительном этапе проводится санаторно-курортное лечение, включая установление здорового образа жизни.
Общие организационные мероприятия предусматривают исключение профессиональных вредностей, алиментарных факторов и вредных привычек.

   Важную роль играет пищевой фактор. Недостаточное питание, полное или частичное голодание, особенно в период полового созревания, приводият, к нарушению продукции половых клеток. Большое значение имеет ятрогенный фактор, связанный с назначением некоторых видов терапии, вызывающих сперматотоксический эффект: химио-, гормоно- и другие лекарственные препараты. Известно, что злоупотребление алкоголем и в большей степени никотином негативно сказываются на сперматогенезе, что обсусловлено деструктивными изменениями в паренхиме яичка, повреждениями антитоксической функции печени и нарушениями нервно-психической деятельности. В ряде проведенных сравнительных исследований в группе некурящих и употребляющих большие дозы никотина мужчин установлены статистически достоверные данные, доказывающие прямое отрицательное воздействие никотина на количественные и качественные показатели спермы.

   Среди большого количества лекарственных средств, предложенных для лечения мужского бесплодия, основное внимание уделяется гормональным препаратам, назначаемым с целью заместительной, блокирующей и стимулирующей терапии. Среди них выделяют андрогены, гонадотропины, антиэстрогены и агонисты дофаминовых рецепторов.

Андрогены
   В последние 20 лет большое внимание придается клиническому применению андрогенов, относящихся к классу тестостеронов (Т). К ним относятся Местеролон (Провирон) и Тестостерона ундеканоат (Андриол, Тестокапс). Эффективная лечебная доза провирона соответствует 150 мг/сут., андриола – 120–160 мг/сут. Механизм действия препаратов на организм хорошо изучен и основан на создании более высоких концентраций Т в плазме крови и в тканях яичка, которые улучшают функцию половых желез и андрогенорецепторов, практически не влияя при этом на продукцию собственных гонадотропинов и Т.

   В настоящее время применение препаратов класса Т, по данным одних исследователей (Schill W.B. ,1982; Wang C., Chan C.W., Wong K.K, 1983; Adamopoulos D.A.,1997; Кулаков В.И., Тер-Аванесов Г.В., 2005), значительным образом улучшает параметры спермы, позволяя достичь частоты наступления беременности в супружеских парах в 20–25% случаев. Однако многие авторы оспаривают высокую клиническую эффективность применения препаратов андрогенов при консервативном лечении идеопатического мужского бесплодия (ВОЗ, 1989; Abdelmassih, 1992; Kamischke, Nieschlag, 1999). Таким образом, формирование окончательной точки зрения на андрогенотерапию при идеопатическом мужском бесплодии является предметом дальнейших исследований.

Гонадотропины
   В фармакотерапии мужского бесплодия успешно применяют гонадотропины. Данные препараты назначаются в качестве монотерапии или в сочетании между собой и с другими препаратами в зависимости от характера заболевания. Наиболее эффективными лекарственными средствами в лечении нарушения сперматогенеза являются фоллитропины Метродин ВЧ и Пурегон, которые назначаются пациентам с целью стимулирующей терапии для улучшения количественных и качественных показателей сперматогенеза, а также при нормозооспермии для увеличения частоты наступления беременности в супружеских парах при использовании вспомогательных репродуктивных технологий: экстракорпральное ополодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов ( ПЭ) и интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида ( ИКСИ)

Антиэстрогены
   К этой группе препаратов относятся Кломифена цитрат и Тамоксифен . Их механизм действия заключается в способности конкурентно связываться с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях, тем самым препятствуя образованию эстрогенов и усиливая секрецию гонадотропинов. По данным литературы и исследования, выполненного под эгидой ВОЗ в Центрах репродукции, было показано, что Кломифена цитрат является эффективным лекарственным средством для лечения олигозооспермии при назначении дозы препарата, соответствующей 25 мг/сут. Проведение лечения в течение 3–6 мес. позволяет улучшить показатели спермы на 20–35% с частотой наступления беременности, достигающей 26% .

Агонисты дофаминовых рецепторов
   Лечение гиперпролактинемии у мужчин направлено на восстановление нормальной концентрации пролактина в плазме крови, позволяющее улучшить показатели их фертильности и сексуальной функции, а при наличии пролактиномы – уменьшить массу опухоли.

   При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который конкурирует с хирургической, лучевой и комбинированной терапией.

   К дофаминергическим агонистам относятся Бромокриптин и Достинекс. Лечение Бромокриптином начинают, как правило, с низких доз, увеличивая дозу каждые 3–4 дня до достижения 2,5–7,5 мг/сут. Доза препарата подбирается индивидуально и обязательно под контролем уровня пролактина в плазме крови и артериального давления, учитывая, что одним из побочных действий препарата является ортостатическая гипотония. Терапевтическая доза Достинекса соответствует в среднем 0,5–1 мг/нед. с колебаниями от 0,25 до 4,5 мг. При отмене препарата устойчивое подавление гиперпролактинемии продолжается от 3 до 6 мес., чем и обусловлена высокая эффективность препарата.

Ошибки и необоснованные назначения
   Существует ряд лекарственных средств, способных вызывать временное или необратимое нарушение сперматогенеза. К ним относятся:
• цитотоксические препараты, применяемые в онкологии;
• снотворные средства;
• психотропные препараты;
• антигипертензивные средства;
• препараты из группа линкомицина;
• сульфаниламиды;
• производные нитрофурана;
• противотуберкулезные препараты;
• стероидные гормоны (антиандрогены, андрогены в дозах 250–500 мг/нед, анаболики);
• антагонисты гистаминовых Н2 – рецепторов.

   Перечисленные препараты должны быть исключены и заменены соответственно на другие фармпрепараты, не оказывающие негативного влияния на репродуктивную функцию и качество спермы.

Оценка эффективности лечения
   Критериями эффективности применяемых лекарственных средств является восстановление репродуктивной функции мужчин и нормализация показателей фертильности спермы и наступление беременности.

Коррекция иммунологических нарушений
   Современные принципы терапии иммунологического бесплодия основаны на достижении двух важных результатов:
1. снижение титра антиспермальных антител (АСАТ) в репродуктивной системе, поскольку полное подавление продукции антител практически невозможно;
2. наступление беременности в супружеской паре.

   Коррекция иммунологических нарушений – это задача крайне сложная. Наиболее перспективными являются следующие методы терапии.

   Контрацептивная терапия: основана на исключении сенсибилизации женского организма спермой при использовании в течение 6–12 мес. контрацепции с помощью кондома.

    Иммунодепрессивной терапия: используются кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

   Высокая эффективность применения кортикостероидов (Преднизолон, Кортизол, Метилпреднизолон, Дексаметазон) основана на их свойстве подавлять выработку антител. Результаты лечения НПВП (Напроксен, Напросин, Ибупрофен) оказались невысокими и данный метод не получил широкого применения.

Заключение
   Накопленный в настоящее время опыт в консервативной терапии мужского бесплодия свидетельствует, что высокая клиническая эффективность обусловлена не только особенностями лекарственных средств, но и тщательностью отбора пациентов, имеющих обоснованные показания и противопоказания к лечению. На фоне успешного использования методов искусственного оплодотворения эмпирические формы фармакотерапии идиопатического бесплодия у мужчин постепенно теряют свое значение. Однако, несмотря на успехе искусственного оплодотворения, большинство пациентов предпочитают зачинать детей в интимной обстановке, а не в лаборатории, и заинтересованы в этиотропной терапии своего недуга. Потребность в медикаментозном лечении таких пациентов связана и с тем, что обходится гораздо дешевле вспомогательных репродуктивных технологий, не оплачиваемых страховыми обществами. Безуспешность применявшихся до сих пор эмпирических методов лечения, тем не менее, не должна служить препятствием проведения более интенсивных исследований в области фармакотерапии мужского бесплодия, разработки новых эффективных препаратов.