Ломефлоксацин

   Ломефлоксацин (NY-198, SC-47111, максаквин) – дифторпроизводное 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, антимикробный препарат широкого спектра действия.
Важной особенностью химического строения ломефлоксацина является дополнительный атом фтора в положении 8 хинолонового цикла и радикал 3-метилпиперазинил в положении 7. Химическое строение препарата и его физико-химические свойства обеспечивают устойчивость молекулы ломефлоксацина к биотрансформации в организме и существенно оптимизируют его фармакокинетику [11, 57, 64, 69]. В медицинской практике препарат используется в виде солянокислой соли.

   Ломефлоксацина гидрохлорид – белый со слегка желтоватым оттенком порошок, практически нерастворимый в спирте, слабо растворимый в воде, стабильный в растворах при нагревании, неустойчивый при хранении растворов на свету. Препарат выпускают в виде овальных, белых, покрытых защитной пленкой таблеток, содержащих 441,6 мг ломефлоксацина гидрохлорида, что эквивалентно 400 мг ломефлоксацина основания.

Антимикробная активность
Активность in vitro

   Ломефлоксацин, как и другие фторхинолоны, характеризуется широким антимикробным спектром и бактерицидным типом действия. Вместе с тем, имеется ряд отличий в действии этого препарата на бактерии в сравнении с другими фторхинолонами. Они касаются, главным образом, степени активности ломефлоксацина в отношении тех или других видов микроорганизмов.

   Данные многоцентровых исследований по изучению активности ломефлоксацина in vitro в отношении лабораторных и клинических штаммов бактерий подробно суммированы в серии обзоров, в том числе в сравнении с другими фторхинолонами и антимикробными препаратами других классов химических веществ [11, 38, 41, 53, 57, 69].

   Спектр действия ломефлоксацина включает грамотрицательные и грамположительные патогенные и условно-патогенные аэробные бактерии, анаэробные микроорганизмы, хламидии, микоплазмы, микобактерии. Степень активности (величины МПК и МБК) колеблется в зависимоcти от вида микроорганизма и свойств штаммов. При определении чувствительности возбудителей инфекции к ломефлоксацину обычно исходят из следующих критериев: к чувствительным относят микроорганизмы, если МПК для 90% штаммов (МПК90) составляет 2 мг/л. При МПК90 свыше 2 мг/л и до 8 мг/л микроорганизмы рассматриваются как умеренно чувствительные, при МПК90 свыше 8 мг/л – как устойчивые [46, 57, 69]. Штаммы с МПК менее 1 мг/л являются высокочувствительными. При использовании диск-диффузионного метода к чувствительным относят штаммы при зонах задержки роста от 19 мм и более, к устойчивым – 15 мм и меньше [5]. Используют и более “жесткие” критерии – 22 и 18 мм соответственно [46, 57].

   Наиболее высокую активность ломефлоксацин проявляет в отношении различных грамотрицательных патогенных и условно-патогенных аэробных бактерий.

   Препарат высокоактивен в отношении большинства представителей семейства Enterobacteriaceae, включая и токсигенные штаммы этих микроорганизмов. По действию на Citrobacter spp., Enterobacter spp., E.cоli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp. и Yersinia spp. ломефлоксацин сопоставим по активности с норфлоксацином, пефлоксацином, офлоксацином и менее активен, чем ципрофлоксацин. Диапазон МПК90 ломефлоксацина в отношении перечисленных выше бактерий находится, как правило, в пределах 0,12 – 2 мг/л; менее чувствительные штаммы обнаружены среди Citrobacter spp., P.mirabilis, P.stuarti (МПК90 4 мг/л); среди Serratia spp. встречаются устойчивые штаммы с МПК до 12-32 мг/л.

   Штаммы энтеробактерий, устойчивые к нефторированным хинолонам (налидиксовая кислота), в различной степени чувствительны к ломефлоксацину. Препарат активен в отношении штаммов энтеробактерий, устойчивых к бета-лактамам (ампициллину, цефалоспоринам, карбапенемам), аминогликозидам (гентамицину, амикацину), тетрациклинам, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу [3, 30, 57, 72, 73].

   Ломефлоксацин высокоактивен в отношении различных представителей фасцидий, нейссерий (N.meningitidis, N.gonorrhoeae), гемофильных палочек (H.influenzae, H.ducreyi, B.pertussis, B.parapertussis), бранхамелл, включая и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы. Ципрофлоксацин проявляет большую активность, чем ломефлоксацин; другие фторхинолоны сопоставимы с ломефлоксацином по активности в отношении этих микроорганизмов.

   Ломефлоксацин обладает высокой активностью в отношении большинства штаммов легионелл, сравнимой с активностью ципрофлоксацина и офлоксацина. Оценивая действие фторхинолонов на легионеллы, следует иметь в виду значительные различия результатов в зависимости от состава примененной питательной среды, в частности, более высокие значения МПК в опытах с одними и теми же штаммами отмечены при использовании среды, содержащей древесный уголь [30, 35, 37, 61].

   Высокочувствительны к ломефлоксацину вибрионы (V.cholerae, V.parahaemolyticus) и штаммы Aeromonas spp.: МПК90 0,06 мг/л – 0,1 мг/л соответственно (см. табл. 5).
Штаммы псевдомонад в различной степени чувствительны к ломефлоксацину: МПК90 в отношении P.aeruginosa варьируют в значительных пределах – от 2 до 12-16 мг/л. Препарат менее активен в отношении этого микроорганизма, чем ципрофлоксацин, сопоставим по активности с офлоксацином, в отношении большинства штаммов более активен, чем пефлоксацин и норфлоксацин; более активен, чем гентамицин и другие аминогликозиды, чем цефотаксим и цефтазидим; сопоставим или уступает по активности карбапенемам (меропенем, имипенем). За последнение годы отмечено выделение достаточно устойчивых к фторхинолонам клинических штаммов P.aeruginosa [22]. На другие псевдомонады ломефлоксацин действует значительно слабее, чем на P.aeruginosa. Acinetobaсter spp., Campylobacter spp. чувствительны к ломефлоксацину в пределах МПК90 4 -8 мг/л; региструются и высокоустойчивые штаммы как правило, устойчивы к препарату бруцеллы и гарднереллы (МПК90 8 мг/л и выше) [69].

   Ломефлоксацин активен в отношении грамположительных бактерий. В сравнении с большинством грамотрицательных микроорганизмов эта активность несколько ниже. При этом следует указать и на различие в активности (иногда существенную) в зависимости от вида грамположительных бактерий.

   Ломефлоксацин высокоактивен в отношении различных стафилококков (S.aureus, S.epidermidis, коагулазо-негативные стафилококки), включая штаммы, резистентные к метициллину, и полирезистентные штаммы. По действию на стафилоккокки ломефлоксацин более активен, чем норфлоксацин и пефлоксацин, близок по активности к офлоксацину, в зависимости от свойств штаммов сопоставим или менее активен, чем ципрофлоксацин. МПК90 ломефлоксацина в отношении стафилококков, чувствительных к фторхинолонам, находятся в диапазоне 0,5-4 мг/л. За последние годы регистрируются штаммы стафилококков, устойчивые к первым введенным в медицинскую практику фторхинолонам; это в первую очередь касается метициллинорезистентных стафилококков, характеризующихся одновременно и полирезистентностью. В отношении этих штаммов активность ломефлоксацина может быть существенно снижена.

   Ломефлоксацин менее активен в отношении различных стрептококков, в том числе в отношении S.pneumoniae; слабо активен в отношении энтерококков [26, 31, 36, 52, 61, 65, 70].

   Отмечена низкая активность ломефлоксацина в отношении листерий: диапазон МПК составлял 4 - 16 мг/л.

   Показана высокая активность ломефлоксацина в отношении штаммов сибиреязвенной палочки, в том числе и штамма, устойчивого к пенициллину и рифампицину: МПК 0,5-1,0 мг/л [6].

   Препарат слабо активен в отношении большинства анаэробных микроорганизмов (клостридии, бактероиды), хотя некоторые представители анаэробов, например, C.perfringens, Peptococcus spp., Peptоstreptococcus spp., особенно отдельные штаммы, могут быть чувствительны и высокочувствительны.

   Широко изучалось действие ломефлоксацина на свежевыделенные клинические штаммы бактерий в сравнении с антибиотиками различных групп и с ко-тримоксазолом. По действию на энтеробактерии и синегнойную палочку ломефлоксацин, как правило, превосходит большинство антибиотиков и уступает только имипенему и меропенему, которые наряду с клиндамицином и ванкомицином также являются и наиболее активными препаратами в отношении грамположительных бактерий, в том числе в отношении стафилококков, устойчивых к метициллину, стрептококков и энтерококков. Ломефлоксацин проявляет высокую активность в отношении штаммов, устойчивых к аминогликозидам, в частности, в отношении P.aeruginosa с множественной устойчивостью, а также в отношении других бактерий, устойчивых к оксациллину, цефалоспоринам III поколения, амикацину.

   Исследование 688 клинических штаммов аэробных бактерий и 32 штаммов анаэробных микроорганизмов показало высокую чувствительность к ломефлоксацину штаммов энтеробактерий при МПК90 2 мг/л [30]. МПК90 в отношении штаммов P.aeruginosa составили 4 мг/л, B.cepacia и S.maltophilia 16 и 8 мг/л соответственно. Активность в отношении различных штаммов стафилококков, в том числе устойчивых к метициллину, была высокой: МПК90 равнялась 1-2 мг/л, а диапазон МПК – 0,12-2 мг/л. Устойчивы к препарату были стрептококки различных групп, листерии и штаммы B.fragilis и Clostridium spp. (МПК90 колебалась от 8 до 64 мг/л).

   Оценка чувствительности 578 различных клинических штаммов бактерий, устойчивых к аминогликозидам и цефалоспоринам III поколения, показала, что МПК90 ломефлоксацина для энтеробактерий и стафилококков составила 2 мг/л; активность в отношении штаммов P.aeruginosa была умеренная или слабая. По данным in vitro ломефлоксацин был менее активен, чем ципрофлоксацин; при оценке активности препаратов с использованием “сывороточных концентраций по отношению к МПК” она была практически одинаковой в отношении большинства представителей аэробных бактерий, за исключением псевдомонад. Штаммы микобактерий группы avium-intracellulare, выделенные от больных с ВИЧ-инфекцией с диссеминированной формой микобактериоза, были устойчивы к ломефлоксацину [44].

   Исследование 508 клинических штаммов бактерий, выделенных у больных пожилого возраста с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, показало высокую чувствительность энтеробактерий к фторхинолонам, включая ломефлоксацин, однако в отношении некоторых штаммов P.stuartii, K.pneumoniae и C.freundii МПК были на уровне 8 мг/л или выше [55]. Ломефлоксацин был близок по активности к офлоксацину и норфлоксацину и менее активен, чем ципрофлоксацин. Были выделены как высокочувствительные, так и высокоустойчивые к фторхинолонам штаммы P.aeruginosa: МПК ломефлоксацина составляли 0,25 – 256 мг/л, МПК90 – 16 мг/л. Большинство устойчивых к ломефлоксацину и другим фторхинолонам штаммов P.aeruginosa были выделены у амбулаторных больных, которые ранее получали фторхинолоны.

   Получены данные о высокой чувствительности к ломефлоксацину клинических штаммов бактерий (94,5% чувствительных из 512), выделенных при гнойной инфекции у больных с различными онкологическими заболеваниями [5]. При этом чувствительными к фторхинолону были и большинство штаммов P.aeruginosa и S.aureus.

   При изучении 416 клинических штаммов аэробных бактерий, выделенных от больных с раневой инфекцией (151 штамм) и от больных с тяжелыми термическими поражениями, осложненными инфекцией (265 штаммов), было показано, что чувствительными к ломефлоксацину были 43,9% штаммов P.aeruginosa, 36,4% – K.pneumoniae, 44,4% – Acinetobacter spp., 93,7% – Proteus spp., 70,6% – E.coli, 83,3% – S.aureus, 61,7% – S.epidermidis, 33,3% – S.haemolyticus, 36,4% – Enterococcus spp. В отношении большинства микробных видов частота выделения чувствительных штаммов к ломефлоксаину и ципрофлоксацину была сопоставима, за исключением штаммов P.aeruginosa (частота выделения чувствительных штаммов к ципрофлоксацину была значительно выше и составила 72%). Отмечен высокий показатель чувствительности штаммов синегнойной палочки к аминогликозидам – гентамицину (70%) и амикацину (100%). По частоте выделения чувствительных к антибактериальным препаратам штаммов стафилококков фторхинолоны превышал только фузидин. Изучение активности фторхинолонов в отношении 174 штаммов показало, что рост 50% штаммов подавлялся в концентрации менее 1 мг/л. Ципрофлоксацин практически во всех случаях превышал по активности ломефлоксацин; это различие было наиболее существенным (в 4-32 раза) в отношении штаммов E.coli, Proteus spp., P.aeruginosa, A.calcoaceticus [2, 4].

   Исследования, проведенные в 86 различных клинических центрах (в 18 странах), показывают, что штаммы энтеробактерий, фасцидий и стафилококков, чувствительные к ломефлоксацину, выделялись с частотой 84-98%, за исключением штаммов Serratia (75-78%); чувствительные штаммы неферментирующих бактерий выделялись в 47-83% случаев; только 3-11% штаммов стрептококков и энтерококков были чувствительны к ломефлоксацину.

   Изучение активности ломефлоксацина в отношении 640 клинических штаммов показало, что ломефлоксацин был сравним с офлоксацином и флероксацином, но был менее активен, чем ципрофлоксацин. Установлена перекрестная устойчивость в пределах препаратов класса хинолонов и высокая активность ломефлоксацина в отношении штаммов бактерий, устойчивых к амоксициллину, цефуроксиму и триметоприму [72].

   Представляет интерес активность ломефлоксацина в отношении возбудителей инфекций с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, легионеллы, стафилококки, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, микобактерии). Хорошее проникновение препарата в клетки фагоцитарной системы (см. раздел “Фармакокинетика”) является существенным фактором для проявления высокой активности.

   Ломефлоксацин, по данным опытов в культуре клеток, характеризуется достаточно высокой активностью в отношении хламидий; одновременно следует отметить и значительные колебания активности в зависимости от свойств штамма [11, 42, 51, 57, 61, 63].

   Наиболее устойчивы Mycobacterium avium-intracellulare. По действию на хламидии и микоплазмы ломефлоксацин менее активен, чем ципрофлоксацин и офлоксацин, хотя в отношении ряда штаммов это различие не существенно; значительно превышают ломефлоксацин по активности спарфлоксацин и ряд новых препаратов этой группы (грепафлоксацин, тровафлоксацин и некоторые другие). Следует отметить, что наиболее устойчива к фторхинолонам, и к ломефлоксацину в частности, Ureaplasma urealyticum [18, 19, 29, 42, 61, 63]. Другие фторхинолоны также менее активны в отношении этого микроорганизма.

   Ломефлоксацин активен в отношении микобактерий туберкулеза в концентрациях от 0,5- 4 до 12,5 мг/л; активность в отношении микобактерий группы avium-intracellulare, как правило, ниже [26, 49]. В сравнительном исследовании с пятью фторхинолонами ломефлоксацин проявил активность в отношении M.tuberculоsis, M.kansasii, M.fortuitum, M.phlei в диапазоне МПК 0,25-2,0 мг/л, бактерицидные концентрации превышали МПК в 2-4 раза. МПК в отношении штаммов M.bovis и М.avium-intracellularаe находились на уровне 8 мг/л; бактерицидные концентрации в отношении M.avium-intracellularаe превышали МПК в 16-32 раза [1, 11, 18]. Ломефлоксацин в опытах с микобактериями туберкулеза и быстрорастущими микобактериями был несколько менее активен, чем ципрофлоксацин и офлоксацин, сопоставим по активности с пефлоксацином ими эноксацином. Препарат значительно менее активен (как и другие фторхинолоны), чем производные гидразида изоникотиновой кислоты, в отношении микобактерий туберкулеза и существенно более активен в отношении штаммов нетуберкулезных микобактерий (табл.10). Ломефлоксацин более активен в отношении быстро растущих штаммов микобактерий в сравнении с медленно растущими [26].

   Ломефлоксацин наиболее активен при рН от 7,0 до 9,0-9,5; при более низких значениях рН активность препарата снижается. Активность снижается и при увеличении инокулята, однако в этом случае для чувствительных штаммов МПК обычно не превышают 4 мг/л. Незначительно влияет на снижение активности препарата присутствие сыворотки в питательной среде. Связывание с сывороткой составляет около 15% [11, 30, 57, 69].

Механизм действия
   Механизм антибактериального действия ломефлоксацина аналогичен другим фторхинолонам и определяется проникновением препарата в микробную клетку и высокой степенью ингибирования двух ключевых ферментов клетки, ответственных за нормальный процесс биосинтеза ДНК: ДНК-гиразы и топоизомеразы IV [11, 18, 23, 58, 59]. Установлено различие в степени ингибирования биосинтеза ДНК ломефлоксацином при действии на чувствительный и устойчивый к фторхинолонам штамм кишечной палочки; активность в отношении устойчивого штамма снижалась [39].

   Первичной мишенью при действии на грамотрицательные бактерии является ДНК-гираза, на грамположительные – топоизомераза IV. [59]. Бактерицидный эффект препарата в отношении всех чувствительных штаммов бактерий проявляется в первую очередь по механизму “А”, т.е.в отношении размножающихся клеток в присутствии синтеза белка и РНК. Кроме того, ломефлоксацин, так же как ципрофлоксацин, офлоксацин и флероксацин, может оказывать бактерицидный эффект в отношении некоторых видов бактерий и в условиях ингибирования синтеза белка, т.е. по механизму “В” [18]. Бактерицидное действие ломефлоксацина по механизму “В” в опытах с E.coli KL16 было выражено слабее, чем у ципрофлоксацина, как в отношении исходного чувствительного к фторхинолонам штамма, так и в отношении резистентного мутанта [11, 39].

   Бактерицидное действие ломефлоксацина проявляется, как правило, в концентрациях, равных или в 2-4 раза превышающих МПК; в отношении некоторых видов и штаммов бактерий для проявления бактерицидного действия требуются и более высокие концентрации (табл.11), в чаcтности, в отношении P.aeruginosa, S. aureus, Mycobacterium spp. Время для проявления полного бактерицидного эффекта варьирует в зависимости от вида бактерий, величины инокулята, действующих концентраций и может колебаться от 2 до 64 ч в отношении быстрорастущих бактерий [61]. В опытах с ломефлоксацином и ципрофлоксацином в концентрациях, равных 4 МПК, уже через 4 ч достигался высокий и сопоставимый бактерицдный эффект в отношении P.aeruginosa, S.aureus, S.pneumoniae, несмотря на различие в величинах МПК. В опытах со стафилококком бактерицидный эффект ломефлоксацина наступал быстрее (1 МПК). В опытах со штаммом K.pneumoniae ципрофлоксацин через 4 ч обеспечивал больший процент гибели клеток (табл.12) [66].

   Бактерицидное действие ломефлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином и офлоксацином изучено в культуре клеток легочной ткани, инфицированной M. tuberculоsis H37Rv. Препарат оказывал полный бактерицидный эффект в концентрации 2 мг/л при экспозиции в течение 72 ч, незначительно уступая по степени активности ципрофлоксацину и офлоксацину (МБК обоих препаратов 1 мг/л при экспозиции 20-24 и 24-30 ч соответственно) [9, 14, 17]. Электронномикроскопические исследования показали, что бактерицидные концентрации ломефлоксацина вызывают глубокие морфологические изменения в клетках микобактерий: разрушение липидного капсульного покрова колоний, деструкцию клеточной стенки и цитоплазматической мембраны, образование “карманов” в местах отслоения клеточной стенки с выходом цитоплазмы в эти полости, дезорганизацию цитоплазмы и органелл, деструкцию нуклеоида; в сравнении с ципрофлоксацином и офлоксацином эти изменения под влиянием ломефлоксацина были значительно более выражены и находились в прямой зависимости от концентрации и экспозиции [11,15,17].

   Субингибирующие и суббактерицидные концентрации ломефлоксацина вызывали глубокие стркутурные изменения в клетках грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий: формирование у палочковидных бактерий удлиненных форм с явлениями филаментации в связи с нарушением процессов деления; у кокковых форм резкое увеличение размеров клетки с появлением гигантских форм, нарушение внешней мембраны, цитолиз, деструкция нуклеоида [11, 18].

   В механизме действия ломефлоксацина существенное значение имеет постантибиотический эффект (ПАЭ), который уставновлен в отношении чувствительных к фторхинолонам штаммов различных бактерий и колеблется (в зависимости от концентрации препарата, экспозиции и вида микроорганизма) от 1 до 4 ч и более. ПАЭ ломефлоксацина установлен в отношении E.cоli, E.clоacae, K.pneumoniae, P.aeruginosa, L.pneumophilia, M.tuberculosis [14, 30, 32, 34, 35, 67, 71]. Длительность ПАЭ увеличивается при повышении действующих концентраций препарата.

   Под действием субингибирующих концентраций препарата отмечено снижение вирулентности бактерий, продукции экзоферментов, снижается способность к образованию пилей, необходимых для адгезии и инициации инфекционного процесса [27].
На клетки макроорганизма ломефлоксацин не оказывает мутагенного и цитотоксического действия. Топоизомеразы клеток макроорганизма практически не чувствительны к ломефлоксацину.

Механизм развития резистентности бактерий к ломефлоксацину
   Развитие резистентности бактерий к ломефлоксацину происходит по основным для фторхинолонов механизмам: мутации по ДНК-гиразе (по субъединицам А и/или В), по топоизомеразе IV (возможны мутации одновременно по генам, кодирующим тот и другой фермент), в результате нарушения проникновения препарата в клетку через пориновые каналы или через липополисахаридный слой внешней мембраны бактерий и по механизму выброса, связанному с продукцией соответствующих транспортных белков [23, 59].
Частота спонтанных мутаций с последующим развитием резистентности к ломефлоксацину очень низкая: в опытах с Enterobacteriaceае и P.aeruginosa она находилась на уровне 10-8 10-10 [24, 30]. Отмечена различная частота мутаций в зависимости от вида бактерий и величины действующей концентрации ломефлоксацина. При действии высоких концентраций (от 4 МПК и выше) наблюдалась наиболее низкая частота развития резистентности, как и в экспериментах с ципрофлоксацином (в отличие от опыта с пефлоксацином и налидиксовой кислотой, где чаще отмечалось появление резистентных штаммов). При действии низких концентраций частота появления резистентных вариантов повышается, но существенно зависит от вида бактерий. Развитие резистентности к препарату происходит, как правило, медленно. При последовательных пассажах in vitro на средах с возрастающими концентрациями ломефлоксацина после 10-15 пассажей удается повысить величины МПК в 4-16 раз. В аналогичных экспериментах устойчивость к пефлоксацину возрастала в 8-64 раза [30, 47, 58, 69, 72].

   При изучении действия хинолонов и фторхинолонов на мутантный штамм E.coli K-12 (мутации по gyrA) показано, что активность налидиксовой и оксолиниевой кислот снижалась в 15-20 раз по сравнению с действием на исходный штамм; снижение активности ломефлоксацина наравне с пефлоксацином было значительно менее выражено, чем нефторированных хинолонов. Ломефлоксацин уступал по этому показателю офлоксацину и ципрофлоксацину [39].

   При взаимодействии ломефлоксацина с бета-лактамами или аминогликозидами отмечен синергизм антимикробного действия в отношении грамотрицательных бактерий. При взаимодействии ломефлоксацина с антибактериальными препаратами других групп чаще всего не отмечали изменения активности. Антагонизм наблюдали в опытах со стафилококками и микобактериями при сочетании ломефлоксацина и рифампицина [10, 16, 17]. Синергидный эффект отмечен при сочетании ломефлоксацина с изониазидом или пиразинамидом [16, 17]. Ломефлоксацин, также как и другие фторхинолоны, хорошо сочетается с антианаэробными препаратами, в том числе с метронидазолом, клиндамицином, диоксидином. При сочетании ломефлоксацина с азидотимидином (ингибитор синтеза ДНК) в зависимости от условий эксперимента и вида бактерий отмечали синергтзм (E.coli, S.typhimurium) или снижение активности (P.aeruginosa) [50].

Активность in vivo на моделях бактериальных инфекций
   Ломефлоксацин высокоэффективен в опытах in vivo на различных моделях экспериментальных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами [3, 6, 7, 11, 13, 16, 17, 20, 21, 28] ; при этом химиотерапевтическая эффективность полностью коррелирует с активностью in vitro или превышает возможный прогнозируемый эффект. В частности, показан химиотерапевтический эффект ломефлоксацина при инфекции, вызванной P.aeruginosa, близкий к эффективности ципрофлоксацина, несмотря на отсутствие преимуществ в активности in vitro [11, 20]. Установлена высокая эфективность ломефлоксацина в опытах на мышах при инфекциях, вызванных E.coli и P.aeruginosa, превышающая активность офлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина, эноксацина. Вместе с тем в опытах на животных, инфицированных стрептококками или S.typhimurium, препарат не проявлял химиотерапевтического действия. В экспериментах на мышах, в том числе на модели индуцированного диабета, ломефлоксацин был сопоставим по действию с ципрофлоксацином и офлоксацином при инфекциях, вызванных K.pneumoniae (модель пневмонии) или S.marcescens (модель пиелонефрита) [56].

   При экспериментальной инфекции, вызванной чувствительным к ломефлоксацину штаммом P.aeruginosa, эффективность препарата не снижалась при увеличении инфицирующей дозы в 5 раз: от LD 100 до 5LD 100 [11].

   В опытах на морских свинках с экспериментальным легионеллезом ломефлоксацин был более эффективен, чем ципрофлоксацин [48].

   Показана высокая эффективность ломефлоксацина в опытах на мышах с инфекцией, вызванной Y.pestis и B.tularensis [3].

   Ломефлоксацин проявил высокий химиотерапевтический эффект на модели сибиреязвенной инфекции мышей, вызванной подкожным заражением B.anthracis, в том числе в условиях заражения высокими инфицирующими дозами. В профилактическом опыте препарат в дозе 1 мг/мышь (эквивалентна суточной терапевтической дозе для человека) в течение 4-7 суток обеспечивал эффективность в 90-100% при заражении 10 LD50, в 70-80% – при 100 LD50, в 60-70% – при 1000 LD50. Препарат в той же суточной дозе в лечебном опыте при введении в течение 4-7 суток обеспечивал выздоровление 70-80% животных. В сравнительных экспериментах отмечено, что показатели эффективности ломефлоксацина при заражении высокими инфицирующими дозами превышали соответствующие показатели для ципрофлоксацина и пефлоксацина [6]. Ломефлоксацин был эффективен на модели генерализованного туберкулеза мышей, вызванного штаммом M.tuberculosis, чувствительным к основным противотуберкулезным препаратам [8, 11, 13, 16, 17]. Препарат в суточной дозе 200 мг/кг достоверно в сравнении с контролем продлевал жизнь инфицированных туберкулезом мышей, обеспечивая выживаемость через месяц лечения в пределах 80% (изониазид- 100%), снижая обсемененность ткани легкого, количество гранулем в легочной ткани и в селезенке; был менее эффективен, чем изониазид, сопоставим по активности с офлоксацином, более активен, чем ципрофлоксацин.

   При комбинированной терапии туберкулезной инфекции мышей ломефлоксацином в сочетаниии с изониазидом или пиразинамидом показано синергидное действие препаратов по показателю снижения высеваемости микобактерий из ткани легкого, причем установлено преимущество ломефлоксацина и офлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином (табл.14 ).При комбинированном применении фторхинолонов с рифампицином повышения эффекта в сравнении с монотерапией не наблюдали [11, 16, 17]. Опубликованы данные об эффективности ломефлоксацина на модели экспериментальной лепрозной инфекции мышей [40].

   В опытах на кроликах на модели эндокардита, вызванного метициллинорезистентным штаммом стафилококка, показана (по высеваемости из аортальных клапанов) эффективность ломефлоксацина (30 мг/кг внутримышечно каждые 12 ч в течение 4 дней) сопоставимая с действием ципрофлоксацина и ванкомицина [40].


Литература
1. Амелькин О.Ю.//Сб. трудов ЦХЛС-ВНИХФИ, М. 1992; 87-93.
2. Блатун Л.А., Гришина И.А., Светухин А.М. и др. //Антибиотики и химиотерапия, 1994; 39(4): 37-39.
3. Васильев Н.Т.,Калининский В.В., Левчук Б.А. и др.//Актуальные пробл. химиотер. бактериальных инфекций, М., 1991; ч. 1: 107-108.
4. Гришина И.А., Пучкова Л.С., Яковлев В.П.// Пульмонология, 1993; Приложение: 42-44.
5. Дронова О.М., Левинская Е.Ю.//Там же. 45-47.
6. Дьяков С.И., Кацалуха В.А., Лебедева И.К. и др.// Антибиотики и химиотерапия, 1994; 39 (6): 15-19.
7. Йорданова А.И., Навашин П.С., Смолкина Т.В. и др.//Антибиотики и химиотерапия, 1996, 41,4, 44-50.
8. Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Соколова Г.Б. и др.//Там же, 51-53.
9. Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Соколова Г.Б. и др.//Проблемы туберкулеза, 1997; 1: 53-54.
10. Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Приймак А.А. и др.//Кубанский научный медицинский вестник 1997; 6-7: 71-72.
11. Максаквин Ю.//Пульмонология, 1993; Приложение: 107 с.
12. Можокина Г.Н., Грачева М.П., Соколова Г.Б.// Антибиотики и химиотерапия, 1996; 41 (3): 25-28.
13. Можокина Г.Н., Соколова Г.Б., Макарова О.В.
и др.//Там же,1996; 41 (7/8): 31-33.
14. Можокина Г.Н., Соколова Г.Б., Падейская Е.Н.// 3-й Росс. нац. конгр. “Человек и лекарство”, М., 1996; Тез. докл.: 168.
15. Можокина Г.Н., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С.// Туберкулез и экология, 1997; 2: 46-48.
16. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Соколова Г.Б.// V Росс. нац. конгр. “Человек и лекарство” М., 1998; Тез.докл.: 591.
17. Можокина Г.Н.//Автореферат дисс. докт. М., 1998.
18. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. //Фторхинолоны, М., “Биоинформ,” 1995, 208 с.
19. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Офлоксацин (Таривид) антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. – М., “Ньюдиамед”, 1996; 116 с.
20. Падейская Е.Н., Мнацаканян В.Э.//Химико-фарм. журн., 1993; 10: 26-29.
21. Падейская Е.Н., Симонова Т.А.//Химико-фарм. журн. ,1993, 7, 44-47.
22. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А. и др.//Антибиотики и химиотерапия, 1997; 43
(1): 4-14.
23. Сидоренко С.В., Резван С.П., Макарова Р.А. и др.//Там же, 1996; 41 (9), 33-38.
24. Aldridge K.E., Henderberg A., Gebbia K. et al.// Diagn. Мicrobiol.Infect.Dis., 1989;12: 221-233.
25. Bauerfeind A., Jungwirth R.//Trovafloxacin, Ref. Monogr., Cambridge Med.Publ., 1997; 12-15.
26. Bianchini H.N., Sarachin B., Fernandesz A. et al.// Diagn. Microbiol. Infect. Dis.,1989; 12, Suppl.: 45-50.
27. Burnham J.C., Sonstein S.A.//30th Inersc.Conf.Antimicrob.Agents Chemother., 1990; Abstracts: N 1010.
28. Butler I., Cartagenova M., Dunn D.// J.Antimicrob. Chemother. 1990; 25: 625-634.
29. Сassell G.H., Waites K.B., Pate M.S. et al.// Diagn.Microbiol.Infect.Dis., 1989; 12,%433-435.
30. Chin N.-X. Novelli A., Neu H.C.//Antimicrob. Ag. Chemother., 1988; 32: 656-662.
31. Clarke A.M., Zemcov S.I.//V. Europ.J.Clin.Microb. Infect. Dis., 1989;8: 164-169.
32. Debbia, E.A., Pesce A., Shito E.C.//Amer.J.Med., 1992; 92, Suppl.4A:455-475.
33. Dette G.A., Knothe H.//Arzneimittel-Forsch., 1989; 39: 832-835.
34. Dubois J., Joly I.//Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1989; 12, Suppl.: 89-91.
35. Dubois J., St.Pierr C.//30th Intersc. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1989; Abstracts: N 938.
36. Durazo F., Resano F., Gonzalez M.A.// Diagnost. Microbiol.Infect. Dis., 1990; 13: 71-75.
37. Edelstein P., Gaudet E., Edelstein M.//Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1989; 12, Suppl.1: 93-96.
38. Eliopoulos G.M., Eliopoulos C.T.//Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington., 1993; 161- 194.
39. Fadeeva N.I., Shulgina M.V.//6th Europ. Congr. Clin. Microbio l.Infect. Dis.,Seville,1993; Abstracts: N 1037, p. 243.
40. Gelber R.H.,Iranmanesh A., Murray L. et al.// Antimicrob. Ag. Chemother.,1992; 36: 2544-2547.
41. Hirose T., Okezaki E., Kato H. et al.//Antimicrob. Ag. Chemother., 1987; 31: 854-859.
42. Hoban D., DeGagne P., Witwicki E.// Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1989; 12, Suppl.: 83-86.
43. Hoshino K., Sato K., Une T. et al.//Antimicrob. Agents Chenother., 1989;33: 1816-1818.
44. Inderlied C.B., Lancero M.G., Bermudez L.M. et al. //Diagn. Microb. Infect. Dis., 1989; 12, Suppl.:
17-20.
45. Jones R.N.//Amer.J.Med.,1992; 92, Suppl.4A: 535-575.
46. Jones R.N., Aldridge K.E., Barry A.L. et al.//Diagn. Microb. Infect. Dis., 1988;10:221-240.
47. Кanematsu M., Greenwood D. Eur.J.Clin.Microbiol.Infect. Dis., 1989; 8: 741-745.
48. Kohno S., Yamaguchi K., Dohsu Y. et al.// Antimicrob. Ag. Chemother., 1988;32:1427-1429.
49. Leysen D.C., Hammers A., Pattyn S.R.// Antimicrob.Ag. Chemother., 1989; 33: 1-5.
50. Lewin C.S., Allen R.A., Amyes S.G.B.// J.Med. Microbiol., 1990; 33: 127-131.
51. Maeda H., Fujii A., Nakata K. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1988; 32: 1080-1081.
52. Magalhaes M., Trabusi L.R., Montelli A.C.// Diagnost.Microbiol. Infect. Dis., 1989;12,Suppl.:35-39.
53. Mayer K.H., Ellal J.A.//Amer. J. Med., 1992; 92, Suppl 4A: 59-62.
54. Molinari G., Bandelloni R., Paglia P et al.// Diagn.Microbiol.Inect.Dis., 1989; 12: 53-56.
55. Nicolle L.E., Urias B., Kennedy J. et al.//Curr. Therap. Res., 1989; 46: 240-244.
56. Obana Y., Nishino T.//Drugs Experim.Clin.Res., 1988; 14: 327-331.
57. Once-a-day Maxaquin, Reference Monograph, Searle,1993; 107 p.
58. Piddock L.I.V., Hall M.C., Wise R.//Antimicrob Ag. Chemother, 1990; 34: 1088-1093.
59. Piddock L.I.V.//Resistance to antimicrob. agents, Monte Carlo, 1997; Abstracts:, N 027.
60. Pruul H., McDonald P.J.//J.Antimicrob. Chemother.,1990; 25: 91-101.
61. Robbins M.J., Baskerville A.J., Sanghrajaka M. et al.// Diagn. Microbiol. Infet. Dis., 1989; 12, Suppl.1: 65-76.
62. Sparfloxacin: empiric antimicrobial therapy of respiratory tract infections in the community setting. Ref.Monograph, 19th Intern. Congr. Chemother., Montreal, 1995.
63. Segreti J., Kessler H.A., Kapell H.A. et al. Diagn. Microbiol. Infect. Dis.,1989; 12, Suppl.: 87-88.
64. Siporin C. Ann.Rev.Microbiol., 1989; 43: 601-627.
65. Sonstein S.A., Dahlgren J.//Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1989; 12, Suppl.: 21-28.
66. Stratton C.W., Weeks L.S. Diagn.Microbiol.Infect.Dis.,1989; 12, Suppl.: 29-34.
67. van der Auera P., Grenier P., Glupczynski Y. et al. J.Antimicrob. Chemother., 1989; 23: 209-219.
68. Wagstaff A., Balfour J. Drugs, 1997; 53: 817-824.
69. Wadworth A.N., Goa K.L. Ilid, 1991; 42. 1018-1060.
70. Weinstein M.P.//Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1988, 11, 195-200.
71. Wiedman R.//6th Europ. Congr., Clin. Microbiol. Infect. Dis., Prague, 1994, Abstracts, N 906.
72. Wise R., Andrews J.M., Ashby J.P. et al.// Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32, 617-622.
73. Wright D.N., Saxon B., Matsen J.M.//Diagn. Microbiol.Infect.Dis. 1989; 12 ,Suppl., 7-11.