Сравнительная фармакокинетика ломефлоксацина и других фторхинолонов
В.П. Яковлев
Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва
Препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом действия (ингибирование ДНК-гиразы микробной клетки), обладают широким спектром антимикробного действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы. Общими особенностями фармакокинетики фторхинолонов являются большой объем распределения, длительный период полувыведения, низкое связывание с сывороточными белками, высокая биодоступность при приеме внутрь, биотрансфрмация в организме, элиминация почечным и внепочечным путем. Вместе с тем отдельные препараты различаются между собой по некоторым особенностям фармакокинетики.
Ломефлоксацин, являющийся дифторированным фторхинолоном, обладает рядом фармакокинетических свойств, близких другим фторхинолонам, однако имеются и некоторые особенности.
Фармакокинетике ломефлоксацина посвящено значительное число публикаций, в которых рассматриваются вопросы всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата, а также особенности его кинетики при различных заболеваниях. Наряду с отдельными публикациями имеются работы обобщающего характера как в отечественной [1-6], так и в зарубежной [59, 60, 80] литературе.
Всасывание
Ломефлоксацин, как и другие фторхинолоны, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, причем величина всасывания составляет 95-100% [73].
После однократного приема 200, 400 или 600 мг максимальные концентрации в крови равнялись соответственно 2,1-2,5, 3,0-3,8 и 4,8-5,5 мг/л и наблюдались примерно через 1 час [46]. Через 24 часа концентрации колебались от 0,06 (100 мг) до 0,62 (800 мг) мг/л [45]. По другим данным [42], максимальный уровень ломефлоксацина в крови колебался от 1,88 (после приема 200 мг) до 5,42 (800 мг) мг/л. Показатель Тмакс (время достижения максимальной концентрации в крови) несколько повышался от 0,9 часа при дозе 200 мг до 1,2 часа при дозе 400 мг и до 1,3 и 1,4 часа при дозах 600 и 800 мг. Константа скорости всасывания препарата после приема внутрь равнялась 3,5-8,7 ч-1 [35,76].
Установлена прямая корреляция между дозой препарата и величинами AUC (площадь под фармакокинетической кривой) и Смакс (максимальная концентрация в крови) [42, 45, 48]. Линейность фармакокинетики ломефлоксацина после приема внутрь от 100 до 800 мг отмечена в большой популяции людей (520 человек) [39].
Абсолютная биодоступность ломефлоксацина после приема внутрь достигала почти 100% [9, 61, 63]; по показателям AUC она составляла 95,5-98%, по величине экскреции препарата с мочой - 98,5% [44].
Прием пищи не влияет на величину всасывания ломефлоксацина, но снижает скорость его всасывания [20, 58].
Фармакокинетические параметры после внутривенного введения ломефлоксацина были близки к полученным при приеме препарата внутрь [44, 47]. Максимальные концентрации в крови после однократного внутривенного введения или приема внутрь 400 мг равнялись соответственно 9 и 5,3 мг/л, минимальные концентрации - 0,25 и 0,25 мг/л, Т1/2 (период полуэлиминации) - 6,48 и 6,46 часа, показатель AUC - 33,37 и 32,32 мг/л*ч; другие параметры (общий и почечный клиренс, экскреция с мочой) также были одинаковыми [61].
При повторном применении ломефлоксацина в дозах 200, 400, 600 или 800 мг один раз в сутки или по 400 и 600 мг 2 раза в сутки стационарные концентрации в крови создавались на 2-й день; на 7-й день отмечалась некоторая кумуляция препарата в крови, особенно при приеме 2 раза в день [42]. По другим данным [21], после повторного приема ломефлоксацина по 400 мг 2 раза в сутки стационарные концентрации в крови устанавливались на 4-й день; средние максимальные и минимальные концентрации в стационарной стадии равнялись соответственно 4,86 и 1,47 мг/л. На 14-й день применения препарата показатели AUC и Т1/2 были выше, чем в 1-й день. Некоторые авторы [46] не выявили накопления препарата в крови после 7-дневного приема разных доз (200, 400, 600 мг). Показатель Смакс после многократного приема ломефлоксацина был таким же, как после однократного применения [59].
Установлена линейность фармакокинетики ломефлоксацина при повторном применении в суточных дозах от 200 до 1200 мг [39].
По показателям Смакс и Тмакс ломефлоксацин мало отличался от других фторхинолонов. Биодоступность ломефлоксацина была сравнима с пефлоксацином и флероксацином и превосходила другие препараты [6].
Кинетические параметры ломефлоксацина были сравнимы с таковыми офлоксацина [37].
Распределение
Ломефлоксацин в небольших количествах (10-20%) связывается сывороточными белками, главным образом альбумином [30], при этом величина связывания не менялась в диапазоне концентраций от 0,1 до 400 мг/л [54]. Объем распределения составляет 1,7-2,5 л/кг (более 100 л), что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани и клетки. Высокие концентрации ломефлоксацина (близкие сывороточным или превышающие их) обнаруживались в различных органах и тканях (в слизистой бронхов, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, в предстательной железе, в женских половых органах и др.). Показатель проникновения препарата в ткани во многих случаях был близок к 100%.
Ломефлоксацин (как и другие фторхинолоны) хорошо проникает в клетки макроорганизма. Установлено [57], что ломефлоксацин достигает высоких концентраций в полиморфноядерных лейкоцитах человека (отношение внутриклеточных концентраций к внеклеточным составляет более 4). Ломефлоксацин поглощается лейкоцитами в более высокой степени (7,9), чем норфлоксацин (5,1), ципрофлоксацин (6,2) и офлоксацин (7,1). Проникновение ломефлоксацина в перитонеальные макрофаги было существенно более низким, чем в лейкоциты, но отношение внутриклеточных концентраций к внеклеточным было достаточно высоким (более 4). Поглощение ломефлоксацина лейкоцитами человека было одинаковым живыми и погибшими клетками и существенно снижалось (менее 1) при уменьшении температуры инкубации до 4 њС. В другом исследовании [13] показано, что ломефлоксацин в высоких концентрациях обнаруживается внутри макрофагов J774, в 7 раз превышающих внеклеточные концентрации. Поглощение препарата полиморфноядерными лейкоцитами человека более низкое (внутриклеточные концентрации препарата превышают внеклеточные в 4 раза). Степень поглощения ломефлоксацина обоими видами клеток такая же, как пефлоксацина, и превышает флероксацин. Поглощение ломефлоксацина клетками быстрое (Т1/2 менее 10 мин) и существенно не меняется в условиях анаэробиоза и при добавлении метаболических ингибиторов (NaF или 2,4 DNP). Аккумуляция препарата клетками является пассивным процессом. Большая часть внутриклеточного ломефлоксацина не связывается или слабо связывается субклеточными органеллами. Отмечено хорошее проникновение ломефлоксацина в альвеолярные макрофаги и жидкость эпителиальной выстилки [3, 7, 40, 41, 81]. Ломефлоксацин проникает в эритроциты [30].
Метаболизм
Ломефлоксацин в небольших количествах метаболизируется в организме. В сыворотке крови метаболиты ломефлоксацина не обнаруживаются [76]. В моче выявлены 5 метаболитов ломефлоксацина: ацилглюкуронид, два метаболита, связанные с раскрытием пиперазинового кольца, и два соединения, образующихся в результате дальнейшего окислительного деалкилирования; последние два метаболита обладают некоторой антибактериальной активностью, значительно менее выраженной, чем у ломефлоксацина [80].
Выведение
Ломефлоксацин достаточно медленно элиминируется из крови: показатель Т1/2 составляет в среднем около 7-8 часов [12, 23, 35, 37, 42, 43, 45-47, 68, 76, 82]. Общий клиренс препарата составляет 240- 290 мл/мин вне зависимости от дозы (100-800 мг) [42, 46, 80].
Основным путем элиминации ломефлоксацина являются почки. Почечный клиренс препарата равен 199,5 мл/мин/1,73 м2 и составляет 77% от общего клиренса [35,37]. Аналогичные данные приводят другие авторы [12, 42, 43, 46]. Величина общего и почечного клиренсов не зависит от дозы [48], но зависит от функции почек.
В первые 4 часа с мочой выводилось 24,4% принятого внутрь препарата, в последующие 4 часа - 13,6%, в интервалы 8-12 и 12-24 часа - 9,3 и 17%, за вторые сутки - 11,8% [76]. За 48 часов с мочой выделяется около 70-80% неизмененного ломефлоксацина [12, 35, 37, 61, 76, 82], причем значительная часть (53,4%) экскретируется в первые 12 часов [23]. Количество экскретируемого с мочой препарата пропорционально дозе, а процент выводимого ломефлоксацина не зависит от дозы [42, 45, 46].
Наивысшие концентрации ломефлоксацина в моче определяются через 4-6 часов после применения и колеблются от 79 до 85 мг/л (при дозе 100 мг) и достигают 454 мг/л (при дозе 800 мг); в интервале 12-24 часа максимальный уровень препарата в моче колебался от 49,7 мг/л (200 мг) до 64-83 мг/л (800 мг) [48]. Даже через 24-48 часов после однократного приема 400 мг концентрации препарата в моче равнялись в среднем 31 мг/л [82]. После 7-дневного применения в интервале 24-32 часа после последней дозы 200 мг минимальный уровень в моче равнялся 17 мкг/мл, а после приема 600 мг - 85 мкг/мл [42].
Препарат экскретируется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (о последнем свидетельствует более высокий почечный клиренс по сравнению со скоростью клубочковой фильтрации). Об участии канальцевой секреции в почечной экскреции ломефлоксацина говорит также замедление выведения фторхинoлoнa при применении пробеницида [22].
Выводится ломефлоксацин с мочой в неизмененном состоянии и в виде метаболитов (в моче содержится примерно 10% метаболитов ломефлоксацина), из которых основным является ацилглюкуронид (6-9%) [3, 39, 43, 74], не обладающий антимикробной активностью. Экскреция остальных 4 метаболитов составляет менее 0,5% от дозы [3]. Экскреция с мочой метаболита, образующегося в результате раскрытия пиперазинового кольца (дезэтиленовый метаболит) составляет 0,1% [74].
Некоторая часть ломефлоксацина выводится внепочечными механизмами. Внепочечный клиренс ломефлоксацина равен 59,4 мл/мин/1,73 м2 и составляет 21,8% от общего клиренса [37].
Небольшая часть ломефлоксацина выводится с желчью: после однократного приема 100 или 200 мг максимальные концентрации в желчи определялись через 2-3 часа и составляли соответственно 1,55-5,53 и 11,8 мкг/мл [85]. Все 5 метаболитов обнаруживались в желчи [80].
Некоторое количество препарата выводится с фекалиями: через 24 часа после 7-дневного приема по 400 мг в сутки концентрация в фекалиях составляла в среднем 203 мг/кг [15]. С фекалиями выделялось около 10% принятой дозы препарата.
По величине экскреции с мочой ломефлоксацин превосходил пефлоксацин и норфлоксацин и был сравним с другими препаратами [6].
Влияние возраста на фармакокинетику ломефлоксацина
В связи с тем, что ломефлоксацин, как и другие фторхинолоны, не применяется у детей, данные о его фармакокинетике в этой возрастной группе весьма ограничены, а результаты сравнительных исследований с группой взрослых людей вообще отсутствуют.
У пожилых людей максимальные концентрации ломефлоксацина в крови после однократного приема 400 мг были выше (5,2 мкг/мл), чем у молодых (3,5 мкг/мл). У пожилых людей наблюдался более высокий показатель Т1/2 (10,2 часа) по сравнению с молодыми (7,8 часа) и величина AUC - соответственно 72 и 25,7 мг/лћч [38]. В сравнительном исследовании кинетики ломефлоксацина у пожилых (60-75 лет) и молодых (18-30 лет) людей после однократного приема внутрь 400 мг отмечалось существенное изменение следующих фармакокинетических параметров в старшей возрастной группе: снижение стационарного объема распределения с 1,73 до 1,5 л/кг и уменьшение общего клиренса с 202 до 154,3 мл/мин/1,73 м2 [83]. В другом сравнительном исследовании [67] у пожилых людей также наблюдалось снижение общего, почечного и внепочечного клиренсов и стационарного объема распределения и увеличение показателей Смакс и T1/2 препарата.
Ввиду маловыраженных изменений в фармакокинетике ломефлоксацина у пожилых людей корректировки доз не требуется [67].
Влияние функции почек на фармакокинетику лoмeфлoкcaцинa
Ломефлоксацин является фторхинолоном с преимущественно почечной элиминаций, в связи с чем у больных с нарушением функции почек могут наблюдаться выраженные изменения фармакокинетики препарата.
Кинетика ломефлоксацина существенно изменяется у больных с выраженной почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин Т 1/2 увеличивается в 3-4 раза, достигая 30-40 и более часов; одновременно до 5 раз увеличивается показатель AUC. Выраженно уменьшается общий (в 5-7 раз) и, особенно, почечный (в 30 и более раз) клиренсы. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 5 мл/мин) отмечалось снижение показателей Смакс и AUC, Т1/2 увеличивался до 17 часов [79]. Отмечается линейность снижения общего и почечного клиренса со снижением функции почек; показатель Т1/2 увеличивался от 8 часов при нормальной функции почек до 24 часов при клиренсе креатинина 25 мл/мин и до 45 часов при анурии [39].
У больных с почечной недостаточностью после 7-дневного применения ломефлоксацина по 200 мг в сутки в стационарной стадии отмечены такие же изменения фармакокинетических параметров, которые наблюдались при однократном приеме препарата; установлена выраженная корреляция между клиренсом креатинина и общим (r=0,86) и почечным (r=0,77) клиренсом ломефлоксацина [59].
При почечной недостаточности значительно снижается экскреция препарата с мочой (от 60-80% до 1-5%) [11, 12, 35, 43, 51]. Экскреция с мочой глюкуронида ломефлоксацина при поражении почек не менялась [43]. Установлена хорошая корреляция между клиренсом креатинина и общим и почечным клиренсом [11, 16, 51]. Почечная недостаточность мало влияла на всасывание препарата (показатели Смакс и Тмакс практически не менялись), а также на кажущийся объем распределения и внепочечный клиренс [35].
Ломефлоксацин лишь в небольших количествах удаляется с помощью гемодиализа. Диализационный клиренс препарата составляет 54 мл/мин, а экстракционное отношение - 0,15-0,33 [16, 36]. Средняя скорость снижения концентраций ломефлоксацина в плазме больных с конечной стадией почечной недостаточности до и после гемодиализа равнялась 0,015 мкг/мл*ч, а во время гемодиализа - 0,044 мкг/мл*ч[79]. При почечной недостаточности рекомендуется корректировать дозы ломефлоксацина при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин [9, 36, 51]. После гемодиализа не требуется дополнительного применения ломефлоксацина [36].
Почечная недостаточность в наибольшей степени влияет на фармакокинетику ломефлоксацина и офлоксацина, препаратов преимущественно экскретирующихся почкам: показатель Т1/2 препаратов увеличивался намного больше, чем других фторхинопонов [6].
Влияние заболеваний печени на фармакокинетику ломефлоксацина
Ввиду того, что внепочечные механизмы не играют выраженной роли в элиминации ломефлоксацина, заболевания печени мало отражаются на его фармакокинетике. Так, у больных с гистологически подтвержденным циррозом печени не выявлено отклонений большинства фармакокинетических параметров от нормальных величин, установленных у здоровых людей. Некоторые авторы [32,33] у больных циррозом печени наблюдали снижение общего клиренса препарата, который составил только 60% от величины, установленной у здоровых лиц; зто снижение объясняют уменьшением почечного клиренса ломефлоксацина, так как цирроз печени часто сопровождается нарушением функции почек. Не установлено корреляций между внепочечным клиренсом хинолона и печеночной недостаточностью, а также между внепочечным клиренсом и содержанием билирубина в плазме [52, 53].
Заболевания печени в наибольшей степени сказываются на фармакокинетике пефлоксацина, препарата, элиминирующегося преимущественно внепочечными механизмами [6].
Фармакокинетическое взаимодействие между ломефлоксацином и другими лекарственными препаратами
На всасывание ломефлоксацина влияет одновременный прием других лекарственных средств, содержащих катионы алюминия и магния, с которыми образуются хелатные комплексы, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте.
Показано, что прием антацида, содержащего гидроокиси алюминия и магния (Маалокс), вызывает снижение показателей AUC и Смакс и увеличение Тмакс и Т1/2, при этом наиболее выраженный эффект (снижение на 20% AUC и на 25% Смакс) наблюдался при приеме ломефлоксацина через 2 часа после антацида [17]; в это время относительная биодоступность препарата составляла 80% [18]. По другим данным [58], маалокс снижает биодоступность ломефлоксацина на 50%, причем это действие проявляется при приеме антацида в интервале 4 часов (с 2 часов до и 2 часов после приема фторхинолона). Отмечается, что величина снижения показателей Смакс и AUC ломефлоксацина при применении катионов алюминия и магния составляет 51-75% [73].
Существенное снижение AUC и 8-часовой экскреции препарата с мочой отмечено при применении хинолона с гелем гидроокиси алюминия [72]; действие гидроокиси алюминия на фармакокинетику ломефлоксацина было примерно таким же, как на офлоксацин, флероксацин и спарфлоксацин, и значительно меньшим, чем на ципрофлоксацин, норфлоксацин и тосуфлоксацин [69, 70].
Аналогичные результаты наблюдалось при приеме ломефлоксацина с сукралфатом, содержащим катионы алюминия [53, 58].
Противоязвенный препарат ранитидин не влиял на скорость и величину всасывания ломефлоксацина, а также на его элиминацию и биодоступность [53, 58].
Не выявлено влияния 4-дневного применения омепразола (20 мг) на фармакокинетику ломефлоксацина [77].
Ломефлоксацин не оказывал влияния in vitro на метаболизм энантиомеров варфарина - (R) и (S) [29].
Учитывая выраженное взаимодействие на уровне метаболизма в организме некоторых хинолонов с метилксантинами, были проведены исследования по выявлению фармакокинетической интерференции между ними и ломефлоксацином. Показано, что прием ломефлоксацина не оказывает влияния на метаболизм теофиллина; другие фторхинолоны (офлоксацин и норфлоксацин, флероксацин) также не оказывали действия на фармакокинетику теофиллина, в отличие от ципрофлоксацина, пефлоксацина (наблюдалось небольшое повышение концентраций метилксантина в крови без появления побочных эффектов) и, особенно, эноксацина, вызывающего почти двукратное увеличение сывороточных концентраций теофиллина в крови, coпровождающееся развитием побочных реакций (тошнота, головокружение) [50]. Не выявлено изменений в показателях AUC, Смакс, общего, почечного и метаболического клиренса теофиллина и его метаболитов [52, 62, 63]. Другие авторы также не отмечают влияния ломефлоксацина на метаболизм теофиллина [9, 19, 52, 59, 64, 74, 75].
Не выявлено влияния ломефлоксацина на кинетику другого метилксантина - кофеина [9, 19, 59, 64].
По влиянию на метаболизм метилксантинов ломефлоксацин существенно отличается от некоторых других фторхинолонов, в первую очередь эноксацина, при действии которого значительно меняются фармакокинетические параметры теофиллина и кофеина.
Таким образом, ломефлоксацин после приема внутрь хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальных концентраций в крови через 1-2 часа. Установлена прямая корреляция между дозой ломефлоксацина и показателями Смакс и AUC. Прием пищи существенно не влияет на всасывание препарата. При повторном применении кумуляции препарата не выявляется. Ломефлоксацин в небольших количествах связывается сывороточными белками и имеет большой объем распределения, что определяет его хорошее проникновение в большинство органов и тканей, где концентрации близки к сывороточным или превышают их. Отмечается хорошее проникновение хинолона в клетки макроорганизма, где его концентрации значительно выше, чем во внеклеточной жидкости. Ломефлоксацин в значительных количествах выводится почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Экскретируется хинолон в основном в неизмененном виде, а также в виде 5 метаболитов, из которых основным является глюкуронид ломефлоксацина. У лиц пожилого возраста отмечены небольшие изменения фармакокинетики ломефлоксацина, связанные в основном с возрастным снижением функции почек. Установлена зависимость фармакокинетики ломефлоксацина от состояния функции почек: у больных с выраженной почечной недостаточностью наблюдаются существенные изменения ряда фармакокинетических параметров; при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин требуется корректировка режима дозирования препарата. У больных с заболеваниями печени кинетика ломефлоксацина существенно не меняется. Отмечается задержка всасывания ломефлоксацина при одновременном применении лекарственных средств, содержащих катионы алюминия и магния. Ломефлоксацин, в отличие от некоторых других хинолонов (эноксацин, ципрофлоксацин), не влияет на метаболизм метилксантинов - теофиллина и кофеина.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N10, стр. 46-52.
Литература
1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М 1995; 208.
2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Клин. фармакол. и тер. 1997; 4: 49-54.
3. Фармакокинетические свойства максаквина. Пульмонология. 1993; Прилож: 14-21.
4. Яковлев В.П. Антибиотики и химиотер. 1993; 6: 66-78.
5. Яковлев В.П. Русс. мед. журн. 1997; 5: 1405-1413.
6. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клин. фармакол и тер 1994; 3: 53-58.
7. Baldwin D.R., Andrews J.M., Honeybourne D. 17th Intern. Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr: 1925.
8. Baldwin D.R., Honeybourne D., Andrews J.М. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1990; 34: 1017-1019.
9. Bassetti D. 9th Mediter. Congr. Chemother. Barcelona, 1990; Abstr. 044.
10. Bergogne-Berezin E., Muller-Serieys C., Kafe H. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 8-11.
11. Blum R.A. Ibid: 18-21.
12. Blum R.A., Schultz R.W., Schentag J.J. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 20.
13. Carlier M.B., Tulkens P.M. 28th Intersci Conf Antimicrob. Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 15.
14. Carsenti-Etesse H., Brayer J.C., Masseyeff M.F. et al. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 400.
15. Edlund C., Brismar B., Nord C.E. 5th Eur Congr Clin Microbiol. Infect Dis. Oslo, 1991; Abstr. 188.
16. Fillastre J.P., Leroy A., Moulin B. et al. J Antimicrob Chemother. 1990; 26: Suppl. B: 51-60.
17. Foster Т., Blouin R. 29th Intersci. Conf Antimicrob. Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 14.
18. Foster Т., Blouin R. Pharmacotherapy, 1991; 11: 101.
19. Healey D.P., Polk R.E., Schoenle J. et al. 30th Intersci. Conf Antimicrob. Agents Chemother. Atlanta, 1990; Abstr. 1008.
20. Hooper W.D., Dickinson R.G., Eadie M.J. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 15.
21. Hunt T.L., Adams M.A. Diagn Microbiol Infects. Dis. 1989; 12: 181-187.
22. Kaji M., Saito A., Shimada J. et al. Chemotherapy (Tokyo), 1988; 36: Suppl. 2: 513-526.
23. Kamidono S., Ishigami J. 28th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 50.
24. Kavi J., Stone J., Andrews J.M. et al. Eur J Clin Microbiol Infect. Dis. 1989; 8: 168-170.
25. Kimura M., Nakamura J., Kobashi Y. et al. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 978.
26. Klimberg I.W., Childs S.J., Madore R.J. et al. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 121-125.
27. Kovarik J M., de Hond H., Hoepelman I.M. et al. 7th Mediter Congr Chemother. Barcelona, 1990; Abstr. 910.
28. Kovarik J.M., de Hond H., Rozenberg-Arksa M. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 11.
29. Kunze K., Wienkers L., Trager W. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 433.
30. Kurkemyer J., Lima J., Adams M. et аl. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemotner. Houston, 1989; Abstr. 16.
31. LeBel M., Vallee F., Marcotte N. et al. Pharmacotherapy, 1989; 9: Abstr. 185.
32. Lebrec D., Gaudin C. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 1978.
33. Lebrec D., Gaudin C., Benhamou J.P. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 41-44.
34. Leigh D.A., Harris C., Tait S. et al. J Antimicrob Chemother. 1991; 27: 655-662.
35. Leroy A., Fillastre J.P., Humbert G. et al. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 22.
36. Leroy A., Fillastre J.P., Valtchev B. et al. 7th Mediter Congr Chemother." Barcelona, 1990; Abstr. 925.
37. Leroy A., Humbert G., Borsa F. et al. 28th lntersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 17.
38. Leroy A., Humbert G., Fillastre J.P. et al. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 12-14.
39. Longstreth J.A. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 381.
40. Loos U., Sorgel F., Muth P. et al. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 10.
41. Loos U., Sorgel F., Muth P. et al. 7th Mediter Congr Chemother Barcelona 1990; Abstr. 907.
42. Mant Т. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 26-32.
43. Metz R., Hoffler D., Waeteke K. et al. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 21.
44. Morrison P.J., Mant T.G.K. 7th Mediter Congr Chemother. Barcelona, 1990; Abstr. 923.
45. Morrison P.J., Mant T.G.K., Norman G.T. et al. - Antimicrob Agents Chemother. 1988; 32: 1503-1507.
46. Morrison P.J., Mant T.G., Norman G.T. et al. 28th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 43.
47. Morrison P., Mant Т., Norman G. et al. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 31.
48. Morse I.S. Biopharmaceut Drug Dispos 1990; 11: 543-551.
49. Muller-Serieys С., Kafe H., Bergogne-Berezin E. 7th Mediter Congr Chemother. Barcelona, 1990; Abstr 916.
50. Niki Y., Soejima R., Kawane H. et al. 28th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abgtr. 19.
51. Nilsen O.G., Saltvedt E., Walstad R.A. et al. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 38-40.
52. Nix D.E., Norman A., Schentag J.J. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 7.
53. Nix D.E., Schentag J.J. Ibid; Abstr 13.
54. Okezaki E., Terasaki Т., Nakamura M. et al. J Pharmaceut Sci 1989; 78: 504-507.
55. Omata H., Uda A., Shibutani J. et al. 18th Intern Congr Chemother. Stockholm, 1993; Abstr. 532.
56. On A., Nichtingale C.H., Quintiliani R. et al. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 15-17.
57. Perea E., Garcia 1., Pascual A. Ibid; 48-51.
58. Robson R.A. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 382. 59. Robson R.A. Amer J Med 1992; 92: Suppl. 4A: 22-25.
60. Robson R.A. Intern J Antimicrob Agents 1992; 2: 3-10.
61. Robson R., Bailley R., Lynn K. 18th Intern Congr Chemother Stockholm, 1993; Abstr. 22.
62. Robson R.A., Begg E.J. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989, Abstr. 9.
63. Robson R,A., Begg E.J. 17th Intern Congr Chemother. Berlin, 1991; Abstr. 1980.
64. Robson R.A., Begg E.J., Atkinson H.C. et al. Brit. J Clin Pharmacol 1990; 29: 491-493.
65. Sasaki J., Morihana T., Sakamoto H. 28th Intersci Conf Antimicrob. Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr . 53.
66. Sasaki J., Sakamoto H., Yamazaki J. et al. - 8th Mediter. Congr. Chemother. Athens, 1992; Abstr. 437.
67. Schentag J.J., Goss T.F. Amer J Med 1992: 92: Suppl. 4A: 33-37.
68. Shiba К., Saito A., Shinada J. et al. 28th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 45.
69. Shiba К., Sakamoto M., Nakazawa Y. et al. Drugs 1995; 49: Suppl.: 97-98.
70. Shiba K., Sakamoto M., Nakazawa Y. et al. Ibid; 49; Suppl. 2: 360-361.
71. Shiiki K. Chemotherapy (Tokyo) 1989; 37: 599-609.
72. Shishido H., Matsumoto K., Nagatake T. et al. Ibid; 1988; Suppl. 2: 256-264.
73. Sorqel F., Kinzig M. Amer J Med 1993; 94; Suppl. 3A: 44-55. 74. Sorgel F., Kinzig M. Ibid; 56-69.
75. Staib A.H., Harder S., Fuhr U. et al. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 8.
76. Stone J.W., Andrews J.M., Ashby J.P. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 1508-1510.
77. Stuht H., Lode H., Rau M. et al. 18th Intern Congr Chemother. Stockholm 1993; Abstr. 44.
78. Takahashi H., Arata J. 28th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 44.
79. Vorobiev P., Kolendo S., Yakovlev S. 1st Eur Congr Chemother. Glasgow, 1994; Abstr. F106.
80. Wadworth A.N., Goa K.L. Drugs, 1991; 42: 1018-1060.
81. Wise R., Andrews J.M. 8th Mediter. Congr. Chemother. Athens, 1994; Abstr. 478.
82. Wise R., Stone J., Andrews J.M. et al. 28th Intersci Conf Antimicrob. Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 18.
83. Woodworth J., Fitzsimmons S. 29th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Houston, 1989; Abstr. 19.
84. Yata K., Shimizu C., Ishiwata T. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1988; 36: Suppl. 2: 1336-1340.
85. Yura J., Shinagawa N., Mizuno A. et al. 28th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Los Angeles, 1988; Abstr. 49.
