Макролид джозамицин и его применение для лечения половых инфекций

Г.И.Мавров, А.Е.Нагорный (Харьков)

   Статья посвящена антибиотикам группы макролидов и особенностям их применения в дерматовенерологии. Они широко используются в клинической практике дерматовенеролога для лечения инфекций мочеполовых путей, кожи и мягких тканей. Макролиды известны более 40 лет, когда был создан эритромицин. Рост интереса к макролидам произошел в 80-90-х годах после осознания роли хламидий и микоплазм при воспалительных заболеваниях человека. Созданы новые макролиды с улучшенными по сравнению с эритромицином микробиологическими и фармакокинетическими параметрами. В статье описываются особенности действия джозамицина, азитромицина и кларитромицина. Показано применение современных макролидов при лечении венерических болезней и бактериальных инфекций кожи. Ключевые слова: макролиды, лечение, джозимицин.

Фармакологические свойства
   Макролиды - антибиотики, основу структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Первый из макролидов - эритромицин, полученный в 1952 году, широко применяется для лечения инфекций мочеполовых путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 80-90-х годах после осознания роли хламидий и микоплазм и этиологии воспалительных заболеваний половых органов, передаваемых половым путем. Были созданы новые макролидные антибиотики с улучшенными по сравнению с эритромицином фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также более благоприятным профилем безопасности. В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных субстанций, которые и зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы: 1) 14-членные макролиды: эритромицин, олеапдомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин; 2) 15-членные: азитромицин; 3) 16-членные: спирамицин, джозамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин [11].

   Структурные особенности предопределяют различия в фармакокинетике и антибактериальной активности макролидов, а также их переносимости и лекарственного взаимодействия. Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидилтранеферазным центром рибосомальной SOS-субъединицы. При этом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи [12].

   Одним из наиболее активных маролидов является джозамицин. Он обладает высокой активностью против грамположительных кокков (S. Pyogenes, S. aureus). Он хорошо действует на возбудителя эритразмы (Corynebacterium minutissimum), моракселлу (Moraxella catatrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campylobacter spp.), листерии (Listeria monocytogenes), хламидий (Chlamydia tmchamatis), микоплазмы (Mycoplasma kominis etgenitalium), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum). Джозамицин активен против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae), боррелий (Boirelia burgdorferi), возбудителей раневой инфекции при укусах животных (Pasteurella mullocifla, Eikenelln coiroflens) и некоторых бактероидов, включая Bactemides fragilis. Джозамицин обладает довольно высокой активностью против большинства хламидий, микоплазм и уреаплазм (табл. 1). После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты желудка. В наибольшей степени это касается эритромицина и олеандомицина. Повышенную устойчивость к кислоте имеют новые макролиды -джозамицин и кларитромицин. Существенное влияние на биодоступность макролидов может оказывать пища. Пища замедляет скорость абсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияя на ее объем [7, 10|.

   Пиковые концентрации макролидов в сыворотке крови при приеме внутрь и величины, отражающие площадь под фармакокинетической кривой, зависят от вида препарата и дозы (табл. 2). С повышением дозы антибиотика его биодоступность, как правило, увеличивается. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что можно связывать с его относительно низким тканевым аффинитетом. Самые низкие концентрации в крови характерны для азитромицина, что теоретически может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией. Джозамицин является оптимальным в этом направлении, создавая высокие концентрации и в сыворотке крови и в тканях. Он хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят аминогликозиды. Джозамицин накапливается в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитониальной жидкости, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), причем при воспалении проницаемость препарата в соответствующий очаг увеличивается. Концентрации джозамицина, создаваемые в этих органах и средах, превышают их минимальную ингибирующую концентрацию для основных патогенов.

   В отличие от многих других антибиотиков, джозамицин хорошо проникает внутрь клеток и создаёт высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlanu/dia spp., Legionella spp. и др.). Существенным является также то, что джозамицин (наряду с азитромицином и кларитромицином) способен проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, полиморфноядерные грапудоциты, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг 110|. Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4) с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антибактериальными свойствами (например, 14-гидроксикларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями. Почечная экстреция составляет 5-10%. Период полувыведения варьирует от 1,5 (эритромицин, джозамицин) до 65 (диритромицин) часов. При нарушении функции почек период полувыведения не изменяется, поэтому коррекции режимов дозирования не требуется. При циррозе печени может значительно увеличиваться период полувыведепия эритромицина и джозамицина. Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении. Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта. Установлено, что данные препараты являются агонистами рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину. 16-членные препараты (спирамицин, джозамицин) реже вызывают диспептические явления. Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи. Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище. Гиперчувствитсльность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко [8,11 ]. В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановыс формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р-450 является тролсандомицин. Другие препараты по выраженности такого действия можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин > джозамицин (11, 12]. Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина. Использование их и сочетании с варфарином, карбамазепином или теофиллином чревато развитием нежелательных реакции, свойственных последним. Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклосперина. При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза.. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма. Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин. Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина, в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов.

Применение в дерматологии
   Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности клоксациллину и диклоксациллину. Однако необходимо иметь в виду, что существуют штаммы S. aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (стрептодермия) препаратом выбора является джозамицин. Необходимость системного применения антибиотиков может возникать при средних и тяжелых формах угревой болезни (acne mlgaris). Оральное назначение джозамицина представляет собой эффективный метод лечения угревой сыпи, причем длительный прием препарата не ведет к селекции резистентных штаммов Propionibacterium acne, играющего важную роль в этиологии данной инфекции. Джозамицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель - С. minutissimwri).


   Благодаря антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем. Макролиды обладают высокой активностью in vitro против С. trachomatis и находят широкое применение при хламидиозе половых путей как у женщин, так и у мужчин. Джозамицин, спирамицим и кларитромицин рассматриваются как препараты выбора для лечения хламидийных инфекций у беременных и детей. В контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с негонококковыми уретритами и цервицитами (возбудители - С. trachomatis, U. nrealylicum), выявлена высокая эффективность эритромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина и азитромицина [1, 10|. Макролиды способны вызвать эрадикацию U. urealyticum из мочеполового тракта мужчин, в том числе 10% изолятов, устойчивых к тетрациклинам. В то же время они не приводят к эрадикации данного микроорганизма из половых путей женщин. Макролиды остаются препаратами резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов, которые в силу каких-то причин не могут принимать пенициллин или тетрациклипы [2|. В связи с тем, что, по эффективности он несколько уступает последним, состояние больных должно тщательно контролироваться. Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается HaemopkihlS ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к испициллипам, тетрациклинам и сульфаниламидам. В Украине макролиды применяются при гонорее, поскольку большинство штаммов, циркулирующих на территории Украины, сохранили чувствительность к макролидам (2J. Азитромицин и джозамицин как наиболее активные среди макролидов против гонококка могут быть использованы при остром гонорейном уретрите и цервиците. Джозамицин особенно показан при смешанной этиологии уретрита (гонококки, хламидии).

   Согласно большинству современных исследований джозамицин является наиболее эффективным антибиотиком-макролидом для лечения урогенитальных инфекций. Назначение джозамицина по 500 мг 2-3 раза в день per os в течение 15-20 дней обеспечивает более чем 93% микробиологическое выздоровление и примерно 100% клиническое выздоровление. Совокупность полученных данных позволяет считать джозамицин базовым препаратом для лечения урогенитальных инфекций |3-б|.

Заключение
   Макролиды, являются одним из наиболее часто используемых групп антибиотиков в дерматовенерологии. Они имеют широкий спектр антимикробной активности и благоприятные фармакокинетические свойства, сочетают высокую активность и хорошую переносимость пациентами, что позволяет широко применять их как для лечения, так и для профилактики многих инфекций. Наблюдается переход от первоначального универсализма в применении макролидов к их дифференцированному назначению исходя из микробиологических и фармакокинетических данных, подтвержденных контролируемыми клиническими исследованиями. Джозамицин имеет несомненные достоинства в плане безопасности и эффективности.