Фармакокинетика азитромицина при урогенитальных инфекциях

Р.В. Комаров, И.И. Деревянко, СВ. Яковлев, Г.Н. Изотова, В.П. Яковлев (Москва)

   Урогенитальные инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной, так и стационарной практике. Возбудителями этих инфекций является широкий круг различных микроорганизмов, причем имеются существенные различия в этиологии в зависимости от вовлечения различных отделов мочеполовой системы. В частности, в этиологии цистита и пиелонефрита преобладают типичные бактерии: кишечная палочка и другие энтеробактерии, стафилококки, энтерококки. В тоже время при инфекции нижних отделов урогенитального тракта — уретрите и простатите — возрастает роль атипичных микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией:Chlamydiaq trachomatic, Mycoplasma ssp, Ureaplasma urealyticum. Определенное значение также имеет Neisseria gonorrhoeae. Указанные микроорганизмы передаются половым путем.

   Лечение инфекций, передаваемыхполовым путем (ИППП), связано с определенными сложностями. Во-первых, многие антибактериальные препараты неактивны в отношении атипичных микроорганизмов (в частности, бета-лактамы, аминоглюкозиды, нитрофураны), а сульфаниломиды и котримоксазол проявляет только слабую активность in vitro. Во-вторых, не все антибактериальные препараты хорошо принимают в ткани предстательной железы составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже значений минимально подавляющих концентраций (МПК) основных возбудителей бактериального простатита. Недостаточное проникновение антибиотиков в ткань воспаленной предстательной железы объясняется барьерной функцией простатического эпителмя, увеличением рН секрета железы и местными нарушениями микроциркуляции.

   В последние годы для лечения инфекций нижних отделов мочеполовых путей применяются макролидные антибиотики, которые проявляют активность против атипичных возбудителей и гонококков и проникают в ткань предстательной железы. Эритромицин, наиболее хорошо известный из них, не лишен недостатков: препарат не стабилен в кислой среде желудка, имеет низкую биодоступность, плохо переносится. Кроме того, частое дозирование ограничивает применение этого антибиотика, т.к. эти инфекции требуют, как правило, длительного лечения.

   Азитромицин, относящийся к 15-членным макролидам, является полусинтетическим препаратом, с улучшенной фармакокинетикой. Высокая активность против атипичных возбудителей и редкое дозирование позволяют считать его оптимальным в ряду макролидов для лечения ИППП.

   Целью настоящего исследования было изучения проникновения азитромицина в ткань и секрет предстательной железы для изучения возможности его применения при лечении простатита, вызванного атипичной микрофлорой, и установления оптимального режима дозирования.

Материалы и методы
   Концентрация азитромицина в крови, моче и секрете предстательной железы изучены у 21 больного мужского пола в возрасте от 65 до 90 лет 15 (средний 76,3т года) с различной патологией мочеполовой системы. Пациенты принимали азитромицин натощак однократно внутрь в дозе 500 мг. В исследовании использовали препарат Сумамед фирмы «Плива» (Хорватия). Пробы крови в количестве 5 мл отбирали через 1,2,3,4,6,8,12,24,48,72 часа, центрифугировали, и плазму замораживали при минус 200 градусов Цельсия до использования. Секрет предстательной железы отбирали через 3,6,24,48 и 72 часа после приема препарата. Методика получения секрета предстательной железы:
- туалет наружных половых органов пациента и обработка рук персонала;
- массаж предстательной железы и сбор секрета в пластмассовый контейнер;
- замораживание контейнера при минус 200 градусов Цельсия до использования.

   Время с момента получения пробы секрета до доставки в лабораторию составляло не более 24 часов. У 15 пациентов изучены концентрации азитромицина в ткани предстательной железы. С этой целью пациенты получали препарат в дозе 500 мг за 3.24 или 48 часов до предстоящей операции. Ткань предстательной железы получали интрооперационно во время трансуретральной резекции предстательной железы (8 пациентов) или при «открытой» аденомэктомии (7 пациентов).

   Концентрации азитромицина в крови, мочи, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом, диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар). В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides НВ.

Результаты исследований и их обсуждение
   Максимальные концентрации в крови достигались через 3 часа после приема. Затем концентрации азитромицина в крови плавно снижались к 24 часам, последующие сроки препарат в крови не определялся.

   Концентрации азитромицина в секрете предстательной железы определялись через 3 часа после приема, максимальные концентрации отмечены через 6 часов, в последующие сроки концентрации медленно снижались, причем через 3 дня сохранялись достаточно высокими, хотя препарат в крови уже неопределялся. Концентрации азитромицина в такни предстательной железы нарастали, и максимальный уровень зарегистрирован спустя 24 часа, а через 72 часа было достигнуто равновесное состояние (одинаковые концентрации в секрете и ткани железы ).

   Коэффициент проникновения азитромицина в секрет и ткань предстательной железы был рассчитан у 3-х пациентов, у которых производился одномоментный забор биологических образцов.

   Степень проникновения азитромицина в секрет предстательной железы увеличивалась с трех до шести часов, и максимальное соотношение концентраций составило около 4. Через 3 часа после приема препарата соотношение концентраций в крови и ткани было примерно одинаковым. В последующие сроки (24-72 часа ) коэффициент проникновения рассчитать не удалось, т.к. препарат в крови не определялся. Полученные данн8ые свидетельствуют о хорошей тканевой фармакокинетике азитромицина препарат в высокой степени накапливается в ткани и секрете предстательной железы и длительно там сохраняется. Для антибактериальных препаратов важен не только уровень препарата в крови и тканях, но в большей степени соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. Средние значения МПК 90 азитромицина в отношении этих микроорганизмов следующие:
• Chlamydia trachomatis- 0.125
• Ureaplasma urealyticum- 0.12-1.0
• N gonorrhoeae- 0.03

   Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы превышали значения МПК 90 указанных микроорганизмов во все сроки наблюдения вплоть до последней точки (72).

   В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффект макролитных антибиотиков прямо зависит от времени превышения их концентраций значений МПК 90 возбудителей причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течении как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 2-16 раз превышали значения МПК, и принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течении как минимум 7 дней после однократного приема. Это подтверждает возможность назначения азитромицина при хламидийных и микоплазменных инфекциях с интервалом 7 дней.

   В отличие от других макролидов, азитромицину присущ также концентрационно-зависимый эффект, поэтому основным фармакологическим параметром, определяющим эрадикацию возбудителей, является отношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в интервале 24 ч к назначению МПК 90 микроорганизмов. При этом предиктором эффекта является значение этого показателя 25 и выше. Расчетные значения FUC /МПК 90 для С.trachomatis составили 866, U.urealyticum — 108, N.gonorroeae — 3610, что еще раз подтверждает выраженный бактерицидный эффект азитромицина при этих инфекциях.

   Сходные высокие концентрации азитромицина в секрете предстательной железы отмечены и в других исследованиях. В исследовании М. LeBell и соавт. концентрации азитромицина в секрете простаты через 48 часов и после однократного приема внутрь 1 г составили 1.8—2 мкг/мл. Хотя значения МПК 90 азитромицина в соотношении С.trachomatis в среднем составляют 0.125 — 0.25 мкг/мл, имеются данные, что для полного подавления этого микроорганизма требуются концентрации! мкг/мл. Полученные нами данные свидетельствуют, что наблюдаемые концентрации азитромицина в секрете/ткани простаты с большим запасом превышают это значение.

   Высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в ткани предстательной железы наблюдали М. LeBell и соавт: после однократного приема внутрь 1 г. концентрации азитромицина в простате составили 5.31 мкг/г через 1 нед. И 1.7 мкг/г через 2 нед. G.Foulds и R.Johnson показали, что после трехкратного приема азитромицина (500 мг с интервалом 24 ч) концентрации в предстательной железе превышали 2 мкг/мл в течении 3 дней, а 1 мкг/мл в течении 5 дней. По данным других исследований, после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг с интервалом 12ч концентрации препарата в предстательной железе составили 1 мкг/г через 12 ч и превышали 1 мкг/г в течении 60ч после последней дозы. Полученные данные позволили сделать заключение, что благодаря уникальной тканевой фармакокенетике азитромицин может назначаться при урогенитальных ИППП короткими курсами либо с длительными интервалами между приемами. Полученные в эксперименте данные нашли клиническое подтверждение. В частности G.Ridway подчеркивает, что при хламидийных инфекциях 100% эрадикация возбудителя достигается при однократном приеме азитромицина в дозе 2 г, а клинический эффект азитромицина в этом режиме равен применению доксициклина в дозе 200 мг в сутки в течении 1 нед.

Заключение
   Проведенные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении азитромицина в секрет предстательной железы, при этом там создаются концентрации препарата, в 2-4 раза превышающие сывороточные. Азитромицин в высоких концентрациях накапливается в ткани предстательной железы. Концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы превышает терапевтический уровень (МПК 90 для основных возбудителей ИППП) в течении всего периода наблюдения (72 ч).

   Полученные данные обосновывают практику редкого дозирования азитромицина при урогенитальных инфекциях. Фармакодинамический анализ показывает возможность назначения азитромицина при хламидийной инфекции с интервалом как минимум 7 дней.