Новый селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа Варденафил в эпоху разработки и внедрения современных пероральных препаратов, применяемых в терапии эректильной дисфункции
Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Охоботов Д.А.
(НИИ урологии МЗ РФ. Директор академик РАМН Н.А. Лопаткин)
Введение
В соответствии с определением Национального института здоровья (1993), эректильная дисфункция (ЭД) - это неспособность к достижению и/или сохранению эрекции, достаточной для проведения полового акта (NIH Consensus Statement of Impotence, 1993). ЭД можно классифицировать с учетом этиологии и тяжести. По этиологии выделяют органическую и психогенную формы. В свою очередь органическую ЭД разделяют на сосудистую, нейрогенную, анатомическую и эндокринную. Психогенная форма может быть генерализованной и ситуационно зависимой (Lizza and Rosen, 1999). Помимо чисто органической и чисто психогенной форм часто встречается ЭД смешанного происхождения; кроме того, причинами ЭД могут быть некоторые лекарственные препараты (например, β-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, диуретики и др.) (Meinhardt et al., 1997). В зависимости от тяжести нарушений эрекции выделяют легкую, умеренной степени, средней степени выраженности и тяжелую ЭД.
В Massachusetts Male Aging Study (Feldman et al., 1994) частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В другом американском исследовании (National Health and Social Life Survey; Laumann et al., 1999) ЭД наблюдалась у 31 % мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. В немецком исследовании (Cologne Male Survey, Braun et al., 2000) частота ЭД увеличивалась на 10% у мужчин в возрасте 40-49 лет, на 16% - в возрасте 50-59 лет, на 34% - в возрасте 60-69 лет и более чем на 50% - в возрасте от 70 до 80 лет. В целом частота встречаемости ЭД составила 19,2% (возраст от 30 до 80 лет). Сходные результаты были получены в исследованиях, которые проводились в Англии и во Франции (Spector and Boyle, 1986, Giuliano et al., 1996). В прошлом считалось, что ЭД в основном обусловлена психогенными факторами, однако сегодня известно, что она чаще развивается в результате органических причин, по крайней мере, у мужчин в возрасте старше 50 лет (Kaiser, 1999).
В литературе встречаются сообщения посвященные тому, что лечение ЭД на фоне основного заболевания, повышает результаты его лечения. Например, Hultling C. (2000) показал, что лечение ЭД значительно улучшает качество жизни пациентов с травмами спинного мозга. Althof E. et al., 2000, сообщил, что лечение ЭД улучшает течение болезни, сопровождающееся такими явлениями как чувство краха, угнетённость, неуверенность, чувство отчаяния и волнение.
Кроме того, следует отметить, что ЭД может быть не только причиной, но и симптомом других серьёзных заболеваний, например, диабета, ИБС и депрессии (Goldstein I et all.,1998), которые уже сами по себе снижают эффективность лечения ЭД (Duttagupta S et al.,2001). Недавнее исследование Montorsi et al (2002) показало, что из 90 пациентов, страдающих ЭД и наблюдаемых в течение 4 лет, у 36 (40 %) развилась ИБС, а у 36 из 49 больных (73 %) с острыми коронарными болями или инфарктом миокарда ЭД имелась до сердечного приступа (Montorsi et al., 2002). Roumeguere T. et al. сообщили о наличии у 13 % их пациентов, страдающих ЭД, стенокардии, у 20 % диабета, у 26 % гипертонии и 77 % больных имели дислипидемические рсстройства (Roumeguere T et al., 2001).
При изучении целого ряда работ следует отметить, что некоторые исследователи рекомендуют проводить обследование пациентов, имеющих ЭД, для исключения заболеваний органов сердечно-сосудистой системы, другие же специалисты считают, что пациенты, не страдающие ЭД, но имеющие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, например повышенное артериальное давление и гиперлипидемию, а также курящие, должны быть предупреждены о необходимости контроля за данными факторами с тем, чтобы предотвратить развитие ЭД.
Физиология эрекции
Эротические стимулы посредством коры головного мозга создают в базальных ганглиях процессы проэректильной направленности. Программа, созданная центральной нервной системой, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции (Рис. 1).
Рис. 1. Ингибиция фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5): механизм действия. (Lue, 2000).
Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней. Основным про-эректильным медиатором является оксид азота (NO), эффект которого опосредован системой гуанилатциклаза — цГМФ. Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелии, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодизстеразы — ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в гладкомышечных структурах полового члена имеет фосфодиэстераза-5. Интерес представляют механизмы регуляции кальциевой чувствительности, а также функционирование особых межклеточных контактов — нексусов. Фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса обеспечивают согласованное течение эрекции.
Наступление эрекции является результатом взаимодействия нейрогенных, нейрохимических и эндокринологических механизмов (Sachs, 2000). Тонус гладких мышц кавернозных тел и сосудов находится под контролем сложных биохимических механизмов, которые регулируются периферической и центральной нервной системой. Этот контроль обеспечивается за счет нейроанатомических соединений, которые являются частью иннервации нижних отделов мочеполовых путей (Moreland et al, 2001).
У здоровых мужчин сексуальная стимуляция вызывает высвобождение медиатора оксида азота (NO) из неадренергических нехолинергических нейронов, которые иннервируют кавернозное тело полового члена. NO вызывает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, которая катализирует превращение 5-ГТФ в 3'5'-цГМФ. Последний опосредует внутриклеточную передачу сигнала, который приводит, за счет активации белковых механизмов, к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции (Moreland et al., 2001).
Причины эректильной дисфункции
В большинстве случаев эректильная дисфункция обусловлена несколькими причинами. Наиболее важное значение имеют сердечно-сосудистые факторы риска. По данным исследования немецких авторов (Braun et al., 2000), 20% больных ЭД страдают сахарным диабетом, 30% - артериальной гипертонией, 30% - курят и 38% - регулярно употребляют алкоголь. Сходные данные были получены Pritzker (1999). В исследованиях, выполненных этим автором, у 20% больных ЭД имелся недиагностированный сахарный диабет, у 48% - артериальная гипертония и у 70% - гиперхолестеринемия. Roumeugere et al., (2001) диагностировали сахарный диабет у 20% больных ЭД, артериальную гипертонию у 26% и гиперлипидемию у 76%.
Методы лечения эректильной дисфункции
Любой врач ставит перед собой целью излечение заболевания. Следовательно, у больных ЭД в первую очередь следует установить этиологию и по возможности устранить ее, а не проводить только симптоматическое лечение (Wespes et al., 2002). Однако показано, что только воздействие только на органические факторы риска не приводит к значительному улучшению эректильной функции (Montorsi et al., 2002).
Методы симптоматического лечения эректильной дисфункции включают в себя пероральные лекарственные препараты, вакуумные устройства и/или психотерапию (Montorsi et al., 2002). Если ни один из этих методов не позволяет добиться успеха, то можно использовать вазоактивные средства, которые вводят интракавернозно или интрауретрально (Montorsi et al., 2002). Однако большинство больных испытывают значительный дискомфорт и болезненные ощущения при инъекциях.
К лекарственным средствам разных групп, применяемым при ЭД, относят адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты рецепторов допамина (апомор-фин), блокаторы поглощения серотонина (тразодон), нейролептики (сонапакс), андрогены (тестостерон, андриол), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), периферические вазоактивные препараты (нитромазь) и др. (Е.Б.Мазо и соавт., 2001). В целом эффективность лекарственных средств разных групп не превышает 30% и ненамного превышает плацебо (I.Iribarren et al., 1999).
Лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, могут оказывать центральное и периферическое действие. К числу препаратов центрального действия относятся агонист допаминергических рецепторов апоморфин и селективный блокатор α2-адренорецепторов йохимбин. Последний является агонистом центральных адренергических рецепторов и блокатором периферических α2-адренорецепторов (Hatzichristou, 2001). В контролируемых исследованиях по эффективности он существенно не отличался от плацебо. Возможные побочные эффекты — повышение артериального давления (АД), тревога, учащенное мочеиспускание (S.Tam et al., 2001). В связи с этим в рекомендациях Американской урологической ассоциации по лечению органической ЭД указано, что йохимбин не обладает адекватной эффективностью (Montague et al., 1996).
Апоморфин дает эффект за счет стимуляции центральных допаминергических рецепторов (в основном D2) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, которое обеспечивает активацию эректильных механизмов (включая NO и окситоцин), приводящих к развитию эрекции (Hatzichristou, 2001). В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании (Dula et al., 2001) развитие эрекции, достаточной для полового акта, было отмечено у 46,9% больных ЭД, получавших апоморфин (исходно она наблюдалась у 21,9% больных). В группе плацебо частота адекватных эрекций составила 32,3%. Увеличение ее на 14,6% в основной группе нельзя расценивать как приемлемый результат лечения. В пользу этого свидетельствует и низкая доля препаратов апо-морфина на рынке средств для лечения ЭД, которая в Европе составляет менее 5% (IMS, апрель 2002).
Вазомакс® (фентоламин для перорального применения) был предложен в качестве терапевтического средства для улучшения естественного эректильного ответа на сексуальную стимуляцию у пациентов с умеренно выраженной эректильной дисфункцией. Фентоламин - неселективный ингибитор постеинаптических а -адренорецепторов гладкомышечных структур кавернозных тел. Данные проведенного исследования (Padma-Nathan et all., 2002) более 2000 пациентов с эректильной дисфункцией, показали, что 51% пациентов, принимавших фентоламин в дозировке 40 мг и 38% пациентов, принимавших по 80 мг в сутки отметили существенное улучшение качества эрекции. Таким образом, на момент окончания терапии 87% всех пациентов отметили улучшение эректильной функции. По данным других авторов пероральная терапия фентоламином оказалась эффективной в 42— 69% (A.Zorgniotti, 1994). Интересен тот факт, что прием фентоламина мезилата длительным курсом не оказывает существенного влияния на другие составляющий копулятивного цикла: либидо, оргазм, эякуляцию.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина антидепрессант тразодон также улучшает эректильную функцию за счет прямого альфа-1-адреноблокирующего действия; неслучайно среди побочных действий препарата описан приапизм. R.Lance et al., (1995) сообщили об улучшении эрекции у 78% пациентов моложе 60 лет, однако другие авторы не выявили значимого влияния тразодона на эректильную функцию по сравнению с плацебо (RCostabile et al., 1999; RLance et al., 1995).
Наиболее эффективным средствами пероральной терапии ЭД являются ингибиторы фосфодиэстеразы, которые более подробно обсуждаются ниже.
Фосфодиэстеразы и их ингибиторы
В настоящее время известны 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ1-11), которые в свою очередь разделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта.
Изоферменты ФДЭ участвуют в осуществлении различных функций организма, а по строению часто очень похожи, поэтому возникает вопрос, могут ли ингибиторы ФДЭ5 действовать также на другие изоферменты ФДЭ. Группа исследователей (Francis et al., 2001, Osteloh, 2001) в своей работе получила данные о распределении изоферментов ФДЭ в организме и их возможных функциях.
Механизм действия ингибиторов фдэ5
Ингибиторы фосфодиэстеразы, которые используют для лечения ЭД, являются селективными конкурентными ингибиторами ФДЭ5 - фермента, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в различных тканях. Последний является вторичным медиатором NO (Bolell et al., 1996). Силденафил, также варденафил и тадалафил - это селективные конкурентные ингибиторы ФДЭ5. Препараты этой группы усиливают расслабляющее действие NO на гладкие мышцы и проявляют активность только при активации синтеза цГМФ (за счет NO) (Ballard et al., 1998, Jeremy et al., 1997).
При сексуальной стимуляции происходит высвобождение NO в нервах кавернозного тела, эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках, что приводит к расширению сосудов полового члена и кавернозного тела и наступлению эрекции (Burnett, 1997). Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 усиливают сосудорасширяющий эффект NO и восстанавливают эрекцию у больных ЭД.
Семейство фосфодиэстераз
ФДЭ5 - это представитель семейства фосфодиэстераз, который регулирует функцию различных клеток организма человека, катализируя разрушение цГМФ и цАМФ. Последние опосредуют передачу сигналов внутри клеток, вызывают фосфорилирование белков и модулируют активность ферментов, проницаемость ионных каналов, функцию рецепторов и сократительных белков за счет активации протеинкиназы G.
Основной функцией фосфодиэстераз является разрушение цГМФ, который является вторичным внутриклеточным передатчиком (Beavo et al., 1995). Уровень цГМФ имеет критическое значение для функции многих клеток и строго контролируется различными механизмами, среди которых центральную роль играют фосфодиэстеразы. В этой области многое остается неизвестным.
Активность ФДЭ5 контролируется по крайней мере двумя механизмами. Гены всех известных изоферментов ФДЭ5 (А1-А2-АЗ) находятся на 4q26 хромосоме (Loughney et al., 1998, Yanka et al., 1998). В опытах на культуре клеток кавернозного тела полового члена человека Lin и соавт. показали, что увеличение уровней цГМФ в течение 48 ч приводит к повышению активности промотера гена ФДЭ5А и увеличению экспрессии ФДЭ5 в тканях (Lin et al., 2002).
Кроме того, увеличение уровня цГМФ вызывает повышение каталитической активности ФДЭ5; при этом цГМФ в сочетании с фосфокиназой G и АТФ вызывают фосфорилирование ФДЭ5, что приводит к повышению связывающей способности цГМФ. По данным Corbin и соавт. (2000), инкубация в течение всего одного часа приводила к увеличению каталитической активности ФДЭ5 на 50-70%.
Помимо увеличения экспрессии ФДЭ5 и ее каталитической активности уровень цГМФ регулируется за счет изменения синтеза. Например, Murthy в экспериментах на культуре клеток показал, что увеличение уровня цГМФ приводит к снижению синтеза гуанилатциклазы за счет опосредованного фосфокиназой G фосфорилирования растворимого фермента (Murhty et al, 2001).
На основании этих результатов можно предположить, что уровень цГМФ регулируется следующим образом. Увеличение его (за счет длительного подавления ФДЭ5) приводит к повышению распада цГМФ в результате увеличения активности и экспрессии ФДЭ5 и снижению образования за счет уменьшения активности растворимой гуанилатциклазы. В результате происходит снижение содержания цГМФ (механизм обратной связи).
Учитывая недостаток длительных исследований, пока невозможно судить о том, может ли длительное повышение уровня цГМФ, например, при использовании длительно действующих ингибиторов ФДЭ5 типа тадалафила, привести к развитию клинически значимой фармакодинамической толерантности.
В настоящее время известны результаты длительного повторного применения силденафила, который изучается в клинических исследованиях в Германии с 1995 года. В Англии небольшая группа больных сахарным диабетом получали силденафил в течение 6 лет. Спустя этот срок 10 из 11 пациентов были удовлетворены результатами лечения (Pice, 1999). В других исследованиях эффективность и переносимость силденафила изучали в течение до 3 лет: 87-96% больных были удовлетворены результатами лечения, а частота прекращения лечения из-за его эффективности была очень низкой - 1-9% (Montorsi et al., 2001, Steers et al., 2001, Gingell et al., 1999, Kackett, 1999, Guliano et al., 1997, Christianse et al., 2000, Hackett and Milledge, 2001). Таким образом, при применении ингибиторов ФДЭ5 с непродолжительным периодом полувыведения, таких как силденафил, признаков развития толерантности отмечено не было.
Варденафил в эпоху разработки и внедрения новейших пероральных препаратов
На сегодняшний день разработка и внедрение в клиническую практику пероральных препаратов, направленных на коррекцию эректильных нарушений, представляет собой, несомненно, перспективное направление в медицинской науке. Подобные средства являются удобным неагрессивным методом первой линии терапевтического выбора у пациентов с умеренно выраженной эректильной дисфункцией.
Хотя силденафил в настоящее время имеет широкие показания к использованию, но даже он является неэффективным приблизительно в 27% случаев. Это связано с многообразием неблагоприятных побочных эффектов, включая головную боль, нарушение зрительного восприятия и относительно коротким периодом действия. Кроме того, противопоказанием к его широкому использованию является несовместимость с нитратами и ингибиторами энзимов цитохрома Р-450. Таким образом, существует большая группа пациентов, нуждающихся в лечении другим альтернативным пероральным препаратом. Сексуальная дисфункция была (а во многих странах и остается) табу для обсуждения. В научном плане она изучалась не так активно, как другие заболевания. Ситуация изменилась, когда на рынке появился первый эффективный препарат, предназначенный для проведения терапии эректильной дисфункции, - силденафил. Со времени появления первого перорального ингибитора ФДЭ5 силденафила за 5 прошедших лет произошли фундаментальные изменения в лечении эректильной дисфункции (ЭД). В частности практически утратили свое значение интракавернозные и интрауретральные инъекции вазоактивных веществ и существенно сократились показания к интракавернозному эндопротезированию.
Силденафил и другие препараты этой группы, которые появились позднее (варденафил и тадалафил), также являются ингибиторами ФДЭ5. Силденафил и варденафил имеют сходное химическое строение, в то время как тадалафил существенно отличается от них по строению и фармакокинетическим свойствам.
Левитра (Варденафила гидрохлорид, BAY 38-9456, Bayer-GlaxoSmithKline) - современный мощный и селективный ингибитор PDE5 (IC50 = 0.7 nM). Химическая формула варденафила представлена на Рис. 2.
Рис. 2. Химическая формула препарата Левитра (Варденафила гидрохлорид, BAY 38-9456).
Доклинические испытания показали, что данный препарат приблизительно в 10 раз обладает более выраженным действием, чем Viagra ®. Этот факт позволяет назначать пациентам более низкие дозы препарата для достижения и поддержания эрекции на уровне, достаточном для адекватной вагинальной пенетрации. Кроме того, более высокая селективность варденафила к ФДЭ5 относительно ФДЭ1 в 3 раза превосходит таковую у Виагры, что закономерно определяет меньшую частоту сердечно-сосудистых побочных эффектов при терапии варденафилом. При исследовании токсического действия варденафила на крысах, мышах и собаках (доклинические испытания), даже при самых высоких дозах, выявлено отсутствие общего токсического, генотоксического и тератогенного эффекта. Неблагоприятные/побочные действия для высоких доз препарата в основном связаны с его вазодилатирующим действием.
При пероральном применении варденофил быстро усваивается организмом, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (Сmax) определяется через 30-120 минут после приема. При этом, период полувыведения (T ½) приблизительно составляет 4-5 часов. Средняя абсолютная биодоступность составляет 15%. Преобладающая метаболизация варденафила происходит в печени посредством цитохрома P450 CYP3A4 при участии СYЗ3А5 и CYP2C9.
Выведение осуществляется преимущественно с желчью (91-95%) и мочой (2-6%). Мощные ингибиторы цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, индинавир и ритонавир, а также, в меньшей степени, эритромицин) существенно снижают клиренс Варденафила. Противопоказанием к приему варденафила (как и Виагры) является прием пациентами нитропрепаратов и донаторов окиси азота.
Во всех трех фазах клинических испытаний действие варденафила исследовано на более чем 54000 пациентов различных национальностей и рас с режимом дозирования от 2,5 до 80 мг. Эффективность была достоверно определена на дозировках 5, 10 и 20 мг. Такой важный параметр действия препарата, как эректильная функция оценивалась по многочисленным анкетам и вопросникам, среди которых были: Международный Индекс Эректильной Функции (IIEF), индивидуальный дневник пациента, анкета Вопрос Глобальной Оценки Действия (GAQ), анкета качества жизни Fugl-Mayer, опросник профиля здоровья Duke и др.
Параллельно исследования велись в группах плацебо (2 исследования), а также в группах пациентов с расстройствами эрекции и сахарным диабетом, а также у больных, перенесших радикальную простатэктомию.
Исследования показали значительную эффективность варденафила в повышении качества эрекций по сравнению с плацебо. Так, в зависимости от дозировки препарата (5, 10 и 20 мг) и степени эректильных расстройств положительный эффект отмечен в 66-81% случаев vs. плацебо – 45-55% (Hellstrom et al., 2002; G. Brock et al., 2002). По данным Hatzichristou D et. al., 2002, при обследовании 309 пациентов в режиме гибкой дозы, 86 % пациентов с эректильной дисфункцией, получавших варденафил в течение 12 недель сообщили об улучшении эректильной функции по сравнению с 36 % эффекта от терапии в группе, принимавшей плацебо.
Начало действия примерно одинаково у всех препаратов этой группы (30—60 мин), однако его продолжительность существенно различается. У кроликов действие варденафила начиналось примерно через 20 мин и достигало максимума через 45-90 мин (Bischoff et al., 2001). Время полувыведения силденафила и варденафила составляет 4—5 часов, тадалафила — 17—21 ч. Следует учитывать, что время проявления клинических эффектов несколько больше у всех препаратов и максимально у тадалафила (до 36 ч).
У пациентов, страдающих сахарным диабетом, а также после радикальной простатэктомии эффект варденофила был заведомо ниже, чем в основной группе, однако все же зачительно выше, чем в группе, принимающей плацебо (Рис. 3, 4). Более низкий фармакологический ответ у таких больных связан с длительностью и тяжестью основного заболевания, также с объемом оперативного вмешательства.
Рис. 3. Эффективность Варденафила у пациентов, страдающих сахарным диабетом (по данным анкеты Глобальной Оценки Действия (GAQ), (*p<0.0001) по сравнению с группой плацебо. (Данные Goldstein I. et al., 2001).
Рис. 4. Эффективность Варденафила у пациентов после радикальной простатэктомии с билатеральным сохранением сосудисто-нервных пучков (Brock G et al., 2002).
Статистические данные индивидуального обследования пациентов свидетельствуют о существенном различии в эффективности варденафила в зависимости от дозы: 2,5 и 5 мг, 5 и 10 мг, 10 и 20 мг. Данные свидетельствуют о возрастании эффекта препарата с повышением дозировки не только для контингента основной группы, но также для больных сахарным диабетом и после перенесенной радикальной простатэктомии. Показано также, что для пациентов с анамнезом эректильной дисфункции более 3-х лет или при выраженных расстройствах эрекции (Баллы IIEF <11) максимальная дозировка в 20 мг также была достоверно более эффективная.
При длительном (12 месяцев) мультицентровом обследовании более 1000 пациентов опасных жизни состояний, связанных с приемом Варденафила или нежелательных/побочных действий препарата зарегистрировано во всех группах (включая группу плацебо) было не более 1%.
По сравнению с группой плацебо (1,4%), головная боль, периферическая вазодилатация, расстройство желудка, тошнота, головокружение и ринит, как сообщается, имели место в группе пациентов, получавших варденафил в более высоком проценте случаев (3,7%). Однако никакой достоверной корреляции между возникновением неблагоприятных/побочных действий препарата и проведенной тщательной лабораторной диагностикой выявлено не было.
Есть данные о существовании клинически значимого взаимодействия между варденафилом и α-блокаторами (теразозином и, в меньшей степени, тамсулозином) (Investigator’s Brochure (BAY 38-9456), Bayer, Version Number 4, January 2002) в возникновении гипотензии. По данным Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR), CPMP/1136/98, 15.09.98 г., через 1 час или позже после приема варденафила (10 мг) здоровым добровольцам перорально предлагали нитроглицерин (0,4 мг). При этом не отмечались какие-либо клинически важные изменения артериального давления. Напротив, в другом подобном исследовании (McKinsey et. all., 1998), авторы указывают на значительное снижение артериального давления у пациентов, которые через час после приема варденафила (20 мг) получали нитроглицерин (0,4 мг). Основываясь на данном опыте, в настоящее время, тем не менее, прием любых дозировок варденафила на фоне терапии нитропрепаратами и /или донаторами окиси азота считается недопустимой.
Группа авторов (Rohde et all., 2001) указывают на отсутствие фармакологического взаимодействия между Варденафилом и антацидами и антагонистами H2-рецепторов, а также диуретиками. Имеются также интересные данные о снижении концентрации Варденафила в плазме крови при употреблении грейпфрутового сока (Vardenafil SmPC, 2003).
В настоящее время Варденафил проходит оценку и процедуру одобрения для применения во многих странах мира. На сегодняшний день в более 100 странах Северной и Латинской Америки, Европы, Азии, препарат уже одобрен для маркетинговых целей.
Активность и селективность ингибиторов ФДЭ5
Анализ литературы свидетельствует о том, что измеренные значения активности и селективности ингибиторов ФДЭ5 могут отличаться, что можно показатель на примере IC50 (концентраций, обеспечивающих подавление активности фермента на 50%). Это связано с тем, что величина IC50 зависит от концентрации цГМФ, источника и метода экстракции фермента, условий реакции, числа проб и других особенностей эксперимента (Osterloh, 2001). По этой причине в различных лабораториях могут быть полученные разные показатели в зависимости от условий исследования.
Вариабельность IC50 характерна для всех ингибиторов ФДЭ5. Например, IC50 тадалафила составляла от 0,9 нМ (Angulo et al., 2001) до 6,7 нМ (Baxendale et al., 2001), a IC50 варденафила - от 0,1 нМ (Philips et al., 2002) до 0.7 нМ (Saenz de Tejada et al., 2001). Соответственно, варденафил по ингибирующей активности в отношении ФДЭ5 примерно в 5 раз превосходит силденафил, что находит выражение в дозах препаратов, использованных в клинических исследованиях (варденафил 5,10 и 20мг и силденафил 25, 50 и 100мг). При оценке эффективности и переносимости необходимо сравнивать эквипотентные дозы, т.е. 20 мг варденафила и 100 мг силденафила. В отношении связывания ингибиторов ФДЭ5 с другими изоферментами ФДЭ значимых различий между ними не выявлено.
При сравнении селективности в отношении ФДЭ 1 -4 и 7-10 по сравнению с ФДЭ5 существенных различий между тремя ингибиторами ФДЭ5 не отмечено (Phillips et al., 2002, Ballard et al., 1998) (См. Рис.5).
Рис. 5. Чем выше значение параметра, тем ниже активность препарата по отношению к изоферментам фосфодиэстеразы (Прим. авт.).
Имеются явные различия активности в отношении ФДЭ6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке. В отношении этого изофермента силденафил и варденафил обладают более низкой селективностью, чем тадалафил. Однако после приема тадалафила в дозе 20 мг его максимальная концентрация в плазме достигает 970 нм (Patterson et al, 2001). Вопрос о возможном влиянии этого препарата на ФДЭб в клинических условиях остается нерешенным, учитывая недостаток опубликованных данных о его связывании с белками плазмы и свободной фракции.
Кроме того, три препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ 11. Активность тадалафила в отношении ФДЭ5 всего в 5 раза превышает его активность в отношении ФДЭ 11. Это свидетельствует о том, что тадалафил в терапевтических дозах ингибирует ФДЭ 11 (Baxendale et al., 2001). Ингибирование этого изофермента может привести к нежелательным явления. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека, например, сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичниках. Физиологическое значение ФДЭ5 и возможные последствия ее подавления не установлены. Силденафил и варденафил не должны оказывать ингибирующего действия на ФДЭ 11.
Фармакокинетика
Все три препарата (силденафил, варденафил и тадалафил) быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Концентрация силденафила и варденафила достигает пика через 1 ч (Milligan et al., 2002, Sachse and Rohde, 2000), а тадалафила - через 2 ч (Patterson et al., 2001). Всасывание происходит в основном в тонком кишечнике; скорость начала действия в значительной степени зависит от времени опорожнения желудка.
Прием пищи не вызывает задержки или ухудшения всасывания тадалафила (Ibid, 2001), но уменьшает и заметает абсорцию силденафила (Nicols et al., 2002). В терапевтических дозах силденафил вызывает мощное ингибирование ФДЭ5, поэтому он дает хороший клинический эффект даже при приеме после еды. При приеме натощак действие начинается быстрее, в то время как при приеме препарата во время или после еды эффект проявляется позднее (Corbin and Francis, 2002).
Биодоступность силденафила составляет примерно 41% (Nichols et al., 2002). После однократного приема силденафила внутрь в дозе 100 мг средняя концентрация в плазме составляет примерно 440 нг/мл, связывание с белками плазмы - 96%. Это означает, что максимальная концентрация свободного силденафила в плазме равняется 18 нг/мл. При применении тадалафила (20 мг) и варденафила (20 мг) средние концентрации в плазме составляли 378 нг/мл (Patterson et al., 2001) и 19 нг/мл (Sachse and Rohde, 2000) соответственно. Сведения о связывании препаратов с белками плазмы и максимальных концентрациях свободных лекарственных веществ пока не опубликованы.
Период полувыведения силденафила и варденафила из плазмы составляет 3-4 ч (Sachse and Rohde, 2000), а тадалафила - примерно 18 ч (Patterson et al., 2001). Тадалафил обнаруживали в плазме спустя 5 дней после приема внутрь (Patterson et al., 2001), что указывает на возможность накопления препарата в случае его регулярного применения с короткими интервалами дозирования.
Около 50% дозы всех трех препаратов метаболизируется под действием системы цитохрома Р450 (Eichelbaum and Burk, 2001), которая характеризуется значительным генетическим полиморфизмом. Выведение силденафила (Hyland et al., 2001), варденафила (Rohde et al., 2001) и тадалафила (Patterson et al., 2001) обеспечивается в основном печенью, главным образом за счет изофермента CYP 3A4. Экспрессия его может отличаться у разных людей в 50 раз, а функция фермента in vivo - по крайней мере в 20 раз (Ozdemir et al., 2000).
Эффективность
Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность всех трех ингибиторов ФДЭ5 (силденафила, варденафила и тадалафила). Прямые сравнительные исследования их не проводились. Сравнивать эффект этих препаратов на основании различных (прямо не сопоставимых) исследований затруднительно, учитывая различия критериев эффективности и отбора больных.
Из некоторых исследований варденафила и тадалафила исключали больных, не отвечавших на силденафил (Porst et al., 2001, Brock et al., 2001, Brock et al., 2002), что делает невозможным сравнение частоты ответа на лечение. По этой причине для сравнения лучше всего использовать динамику эректильной функции по сравнению с группой плацебо. Во всех исследованиях для ее оценки использовали вопросник IIEF.
Лечение варденафилом в дозе 20 мг привело к улучшению эректильной функции у 80% больных ЭД (Porst et al., 2001). По данным Hatzichristou D et. al., 2002, при обследовании 309 пациентов в режиме гибкой дозы, 86 % пациентов с эректильной дисфункцией, получавших варденафил в течение 12 недель сообщили об улучшении эректильной функции по сравнении с 36 % эффекта от терапии в группе, принимавшей плацебо. В похожем исследовании силденафила в дозе 100 мг (Goldstein et al., 1998) на лечение ответили 84% больных. Терапия тадалафилом в дозе 25 мг сопровождалась улучшением способности к достижению эрекции в 81% случаев (Padma-Nathan et al., 2001). Процент успешных вагинальных пенетраций после 12 и 26 недель терапии варденафилом приведен на Рис. 6 (*p<0.0001) (По данным Hellstrom et all., 2202).
Рис. 6. Эффективность терапии варденафилом (Hellstrom et all., 2202).
Процент успешных вагинальных пенетраций (См. Рис.7) после терапии Варденафилом в течение 12 недель представлен в группах пациентов по степени выраженности эректильной дисфункции, используя баллы предварительного анкетирования (шкала IIEF): незначительные нарушения эректильной функции (22-25 баллов), умеренные (17-21), средней степени выраженности (11-16) и выраженные нарушения (≤ 10) (По данным Hellstrom et all., 2202).
Рис. 7. Эффективность варденафила у пациентов в зависимости от степени нарушения эрекции (Hellstrom et all., 2202).
Этими же авторами приводятся характеристики компонентов копулятивного цикла по данным опросной шкалы IIEF (баллы) у пациентов, принимавших варденафил (10 и 20 мг) в течение 52 недель. Данные приведены на Рис. 8.
Рис. 8. Влияние терапии варденафилом на компоненты копулятивного цикла (Hellstrom et all., 2202).
В двух работах (Klotz T. et al., 2001, и Stark S. et al., 2001) мы обнаружили данные плацебо - контролируемого исследования по изучению ночных пенильных тумесценций (аппарат RigiScan™) у пациентов с эректильной дисфункцией, получавших Варденафил в различных дозировках (5, 10, 20 и 40 мг). Минимальная ригидность в основании полового члена, позволяющая произвести вагинальную пенетрацию, была оценена в 60%. При этом исследователи уделяли большое внимание продолжительности эрекций при ригидности более 80%, а также показателям RAU (rigidity activity units) и TAU (tumescence activity units). Полученные исследователями данные свидетельствуют о том, что у всех пациентов, принимавших варденафил, ночные пенильные тумесценции характеризовались как более частые, пролонгированные, с повышением степени ригидности, что не наблюдалось в группе плацебо. В группе пациентов, получавших препарат в дозировке 10 мг, продолжительность эрекций с ригидностью более 60% была практически вдвое больше, чем в группе плацебо в области основания полового члена 54,1 и 30,6 минут (p=0.006), а в области головки 39,2 и 17,1 минут соответственно (p=0.004). Для группы с 20 мг эти параметры также имели подобную зависимость: в области основания 66,9 и 30,6 минут, у головки – 44,6 и 17,1 минут (p< 0.001). Интересным является факт, что у преобладающего количества пациентов ригидность полового члена 60% и более (достаточная для проведения вагинальной пенетрации) возникала через 15-25 минут после начала сна.
Переносимость
Типичными побочными эффектами ингибиторов ФДЭ5 являются головная боль, приливы, заложенность носа и диспепсия. На основании имеющейся сегодня информации можно сделать вывод о том, что желательные и нежелательные эффекты всех трех ингибиторов ФДЭ5 характеризуются сходными частотой, тяжестью и зависимостью от дозы. Однако результаты исследований варденафила и тадалафила недостаточны для того, чтобы сделать окончательный вывод по поводу их нежелательных эффектов. В частности, отсутствуют данные крупных двойных слепых рандомизированных сравнительных исследований. Особый интерес представляет изучение влияния длительного периода полувыведения тадалафила или низкой биодоступности варденафила на риск нежелательных эффектов.
Как силденафил, так и варденафил оказывают слабое ингибирующее действие на ФДЭб. При применении обоих препаратов в достаточно больших дозах редко встречались нарушения зрения (Porst et al., 2000, Sachse and Rohde, 2000). В клинических исследованиях очень немногие больные прекращали прием силденафила по этой причине (Laties et al., 2000, Zrenner et al., 2000). В длительных исследованиях силденафила не отмечено развития более выраженных или стойких нарушений зрения, связанных с ин-гибированием ФДЭб (Wallis et al., 1998, Grunwald et al., 1999). Сходных данных о вар-денафиле пока нет.
Взаимодействие
Все ингибиторы ФДЭ5 имеют сходный механизм действия, который связан с их влиянием на NO/цГМФ. В связи с этим можно предположить, что тадалафил и варденафил, как и силденафил, должны усиливать гипотензивное и антикоагулянтное действие нитратов и донаторов NO. Варденафил и тадалафил потенциировали вазодилатирующий эффект донаторов NO (Angulo et al., 2001, Bischoff et al., 2001). Пациентам, получающим подобные препараты, не следует назначать все три ингибитора ФДЭ5.
Все три препарата разрушаются под действием цитохрома Р450 GYP ЗА4, поэтому при одновременном применении ингибиторов этого фермента (ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кетоконазол) целесообразно уменьшить дозу ингибиторов ФДЭ5. Прием алкоголя не влияет на биотрансформацию варденафила (Rohde et all.,2000)
Группы высокого риска
По данным первых исследований варденафил и тадалафил по эффективности примерно сопоставимы с силденафилом. В то же время сведений о нежелательных эффектах варденафила и тадалафила пока недостаточно, особенно при длительном лечении и у пациентов групп высокого риска. Как и силденафил, варденафил оказывает слабое гипотензивное действие и снижает АД максимум на 5-10 мм рт. ст. (Sache and Rohde, 2000). При применении варденафила в дозе 40 мг отмечено также увеличение частоты сердечных сокращений (Sachse and Rohde, 2000).
У пожилых людей наблюдается повышение максимальных концентраций варденафила в плазме на 30% и длительности периода полувыведения на 25% (Porst et al., 2001), поэтому у таких пациентов лечение следует начинать с более низких доз. У пожилых людей, получавших варденафил в высокой дозе (20 мг), частота нежелательных явлений увеличивалась вдвое и составила 63% (Porst et al., 2001).
Противопоказания
Противопоказания к применению трех препаратов сходные. Больным, которым не рекомендуется сексуальная активность по медицинским показаниям (например, страдающим тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), не следует назначать средства от ЭД (DeBusk et al., 2000). В некоторых случаях воздержание может спасти жизни таким пациентам, хотя им приходится отказаться от удовольствия, связанного с сексуальной жизнью. По той же причине препараты, предназначенные для лечения ЭД, нецелесообразно назначать больным, которые недавно перенесли сердечный приступ или инсульт. Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны больным, принимающим нитраты или другие донаторы NO.
Силденафил и варденафил обладают умеренно выраженными сосудорасширяющими и гипотензивными свойствами, поэтому их не следует назначать при наличии выраженной артериальной и ортостатической гипотонии. Кроме того, их необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа.
Ингибиторы ФДЭ5 не следует назначать больным с пигментной дистрофией сетчатки.
Из исследований варденафила исключали больных, получавших нитраты и другие донаторы NO, перенесших сердечные события в течение предыдущих 6 месяцев, страдавших пролиферативной ретинопатией и пигментной дистрофией сетчатки (Goldstein, 2001, Porstet et al., 2001, Klotz et al., 2001), что было оправданным с научной и этической точек зрения. Хотя такой подход этически был совершенно правильным, тем не менее, он затрудняет сравнение новых препаратов с силденафилом, который был первым ингибитором ФДЭ5, появившимся в клинической практике, и изучался у более широкого круга больных. Сегодня достаточно убедительно доказано, что применение силденафила не приводит к увеличению смертности больных по сравнению с таковой в общей популяции (Wysowski et al., 2002). Сказать то же самое о варденафиле и тадалафиле невозможно, учитывая недостаток результатов клинических исследований.
Заключение
Ингибиторы ФДЭ5 являются средствами выбора в лечении эректильной дисфункции, которое предполагает также воздействие на основное заболевание. Клинические исследования подтвердили эффективность и хорошую переносимость данных препаратов.
Результаты клинических исследований варденафила свидетельствуют о том, что он по эффективности в эквипотентных дозировках предположительно сопоставим с тадалафилом и силденафилом, однако значительно превосходит последний по селективности воздействия на систему фосфодиэстераз. Необходимы дополнительные исследования с целью изучения нежелательных эффектов варденафила и тадалафила, особенно при длительном лечении и у больных групп высокого риска. Сравнить тадалафил и варденафил с силденафилом можно будет спустя несколько лет после их появления на рынке.
Литература
1. Althof E et al. IV ESSIR Meeting - Rome 2001
2. Andersson K-E. Wagner G: Physiology of erection. Physiol Rev 75, 1995; 191-236
3. Andersson K-E. Pharmacology of penile erection. Pharmacol Rev 2001; Vol. 53:417-450
4. Angulo J, Cuevas P, Fernandez A et al. Characterization of Vardenafil, a new PDE5 inhibitor for erectile dysfunction, and comparison of activity with Sildenafil. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
5. Angulo J, Gadau M, Fernandez A et al. IC351 enhances NO mediated relaxation of human arterial and trabecular penile smooth muscle. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
6. Bischoff E, Niewoehner U, Haning H et al. The oral efficacy of Vardenafil for inducing penile erection in a conscious rabbit model. J Urol 2001; 165:1 316-1318
7. Bischoff E, Niewoehner U, Haning H et al. The inhibitory selectivity of Vardenafil on bovine and human recombinant phosphodiesterase isoenzyme. Poster, presented at AUA, Anaheim 2001
8. Bischoff E, Palau P, Mondritzki T et al. Comparison of the oral efficacy of Vardenafil, a new highly selective PDE-5 inhibitor, and Sildenafil in inducing penile erections in a conscious rabbit model. Poster, presented at ESSIR, Rome 2 001
9. Boolell M, Alien MJ, Ballard SA et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996; 8:47-52
10. Braun et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the “Cologne Male Survey”, Int J Impot Res 12(6): 305-31J, 2000.
11. Brock G, Iglesias J, Toulouse K et al. Efficacy and tolerability of Vardenafil in Males with ED following radical prostatectomie. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
12. Brock G, Taylor T, Seger M, and the Vardenafil PROSPECT Group. Efficacy and tolerability of vardenafil in men with erectile dysfunction following radical prostatectomy. Eur Urol 2002; Suppl. 1: 152.
13. Brock G, Taylor T, Seger M: Efficacy and safety of IC351 treatment for ED. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
14. Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology. Urol 1997; 157: 320-324
15. Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR) - Viagra®. CPMP/1136/98 15th September 1998.
16. Corbin JD, Francis SH: Pharmacology of Phosphodiesterase-5 inhibition and treatment of erectile dysfunction. Poster presented at AUA 2002, Orlando
17. Duttagupta S et al. Presented at IV ESSIR Meeting-Rome 2001
18. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54-61
19. Feldman HA et al. J Urol 1994; 151: 54-61
20. Goldstein I et al., N Engl J Med. 1998; 338:1397-1404
21. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H et al. Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. NEJM 1998; 338: 1397-1404
22. Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Vardenafil, a new highly selective PDE5 inhibitor, improves erectile function in patients with diabetes mellitus. Poster, presented at ADA, Philadelphia 2001.
23. Goldstein I: Vardenafil demonstrates improved erectile function in diabetic men with erectile dysfunction. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001.
24. Gopal VK, Francis SH, Corbin JD: Allosteric sites of phosphodiesterase-5 (PDE5). Eur. J. Biochem 2001: 268: 3304-3312
25. Gressler U, Gleiter CH. Comparison of efficacy and side-effects of the PDE-5 ingibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil – Review of the literature. Eur. J. Med. Res. 2002;
7 :435-446.
26. Hackett G, Milledge D: Twelve month Follow-up of Consecutive ED 260 Patients treated with VIAGRA®. West Midlands, UK; presented ESSIR, Rom 2001
27. Hackett G: Long-term safety and efficacy after 2 years of VIAGRA® treatment in ED. The Journal of Urology 1999; 161 (Supp4> 214
28. Hatzichristou DG, Pescatori ES: Current treatments and emerging therapeutic approaches in male Erectile Dysfunction. BJU 2001; 88 (Suppl.3): 11-17
29. Hellstrom WJG, Gittelman IV1, Karlin G et al. Vardenafil for treatment of men with erectile dysfunction: Efficacy and safety in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. J Androt 2002; 23: 763-71.
30. Hultling C et al. Spinal Cord 2000; 38:363-70
31. Jeremy JY, Ballard SA, Naylor AM et al. Effects of Sildenafil, a type-5 cGMP phosphodieasterase inhibitor, and papaverine on cyclic GMP and cyclic AMP levels in the rabbit corpus cavernosum in vitro. Br J Urol. 1997; 79: 958-963
32. Impotence. NIH Consensus Statement 1992 Dec 7-9; 10(4): 1-31.
33. Investigator's Brochure (BAY 38-9456), Bayer, Version Number 4, January 2002.
34. Kaiser FE: Erectile dysfunction in the aging man. Med. Clin North Am 1999; 83: 1267-1278
35. Klotz T, Sachse R, Heidrich A et al. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a RigiScan and pharmacokinetic study. World J Urol 2001;19: 32-39
36. Laumann EO, Paik A, Rosen RC: The epidemiology of erectile dysfunction: results from the National Health and Social Life Survey. Int J ImpotRes 1999; 11 (Suppl.l): S60-64.
37. Laumann et al. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 281(6): 537-544, 1999.
38. Lizza EF, Rosen RG. Definition and classification of erectile dysfunction: Report of the Nomenclature Committee of the International Society of Impotence Research. Int Jimp Res 1999; 11: 141-143
39. LueTF. et al., Engl J Med 2000; 342: 1802-1813.
40. McKinsey AC, Pomeroy W, Martin C, eds (1948) Sexual Behaviour in the Human Male (Philadelphia, WB Saunders).
41. Milligan PA, Marshall SF, Karlsson MO: A population pharmacokinetic analysis of Sildenafil citrate in patients with erectile dysfunction. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 45S-52S
42. Montorsi F, Kirby RS, Christiansen E et al. Long-term efficacy and tolerability of VIAGRA® in men with ED. Presented ESSIR, Rom 2001
43. Montorsi F, Salonia A, Zanoni M et al. Current status of local penile therapy. Int J Imp Research 2002; 14: Suppll, S70-S81
44. Moreland RB, Hsieh G, Nakane M et al. The biochemical and neurologic basis for the treatment of male erectile dysfunction. JPET 2001; 296: 225-234
45. Murthy KS. Activation of phosphodiesterase 5 and inhibition of guanylate cyclase by cGMP-dependent protein kinase in smooth muscle. Biochem J 2001; 360: 199-208
46. Nicholls A, Xia C, Mazzu A, Sundaresan P. A randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study to evaluate the potentiation of the blood pressure lowering effect of sublingual nitroglycerin in combination with PDE-5 inhibitor, BAY 38-9546, in healthy male subjects. MMRR-1589 (Bayer internal report), 17 Aug 2001.
47. Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman WE et al. On-de-mand IC351 enhances erectile function in patients with erectile dysfunction. IJIR 2001; 13:2-9
48. Padma-Nathan H, Rosen RC, Shabsigh R et al. IC351 provides prompt response and
extended period of responsiveness for the treatment of men with erectile dysfunction (ED). Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
49. Phillips S, Gbekor E, Bethell S et al. Selectivity of Sildenafil and other Phosphodiesterases Typ 5 (PDE5) inhibitors against all human phosphodiesterase families. Abstract presented at EAU, Birmingham 2002
50. Porst et al. Evaluation of Vardenafil, a new highly selective PDE5 inhibitor, in a double-blind, placebo-controlled study in 601 patients with erectile dysfunction. IJIR 2000; 12 (suppl): 22
51. Porst H, Buvat J, Lyklama AAB et al. Improved erectile function with Vardenafil throughout a 12-week study. ESSIR 2001
52. Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H et al. Vardenafil, a new highly selective PDE5 inhibitor, improves erectile function irrespective of the baseline severity and etiology of ED or age of patient. Poster, presented at EAU, Geneva 2001
53. Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H et al. The efficacy and tolerability of Vardenafil, a new oral, selective PDE 5-1, in patients with ED: the first at home clinical trial, Int J Imp Res 2001; 13: 192-199
54. Porst H, Steidle C, Hollister A et al. Vardenafil demonstrated similar efficacy and tolerability among older and younger patients with marginal differences in PK characteristics between age groups. Poster, presented at ESSIR, Rome 2001
55. Porst H. Die tagliche oder bedarfsorientierte Verabreichung von IC351 zur Behandlung der erektilen Dysfunktion. Poster, presented at DGU, Hamburg 2000
56. Price D. Eine der heufigsten Ursachen fur Erektionsstorungen-. Diabetes mellitus. Der Urologe (B) 1999; 39 (6) (Suppl): 4
57. Rhode G, Wensing G, Unger S et al. The pharmacokinetics of Vardenafil, a new selective PDE5 inhibitor, is minimally affected by coadministration with cimetidine or ranitidine. Pharmacotherapy 2001; Vol 21: No. 10
58. Rosen RC, Riley A, Wagner G et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49(6): 822-30.
59. Sachse R, Rohde G. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of BAY 38-9456 in patients with erectile dysfunction. Poster, presented at AUA, Atlanta 2000
60. Sachse R, Rohde G. Safety, Tolerability and pharmacokinetics of multiple dose treatment with the new PDE5-inhibitor BAY 38-9456. Poster, presented at EAU, Brussels 2000
61. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cuevas P et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE 5 inhibitor vardenafil. Int J Imp Res 2001; 13:282-290
62. Saenz de Tejada I, Glina S, Becher E et al. Vardenafil exhibits long-term efficacy and safety for up to 52 weeks. Presented at ESSIR, December 2002.
63. Spera PA, Dabiri GA, Ilson B, Montague T, Patel B, Diringer K. A randomized, double-blind, placebo-controlled, period-balanced, two-part, three period crossover drug interaction study ofvardenafil (10 mg and 20 mg) and terazosin (10 mg) in healthy males aged 45 to 75 to evaluate changes in blood pressure. RSD-101Z04/1 (GSK internal report), 27 January 2003.
64. Stark S, Sachse R, Liedl T etal. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after a single oral dose. Ear Urol 2001;
65. Turko IV, Ballard SA, Francis SH et al. Inhibition of cyclic GMP-binding cyclic GMP-specific phosphodiesterase (typ5) by Sildenafil and related compounds. Mol Pharmacol 1999; 56: 124-130
66. Vardenafil SmPC, 2003. 40:181-90.
67. Yanaka N, Kotera J, Ohtsuka A et al. Expression, structure and chromosomal localization of the human cGMP-binding, cGMP-specific phosphodiesterase PDE5A gene. Eur J Biochem 1998; 255: 391-399
68. Zrenner E, Koppiker NP, Smith MD et al. The effects of long-term Sildenafil treatment on ocular safety in patients with erectile dysfunction (ED). Invest Ophtalmol Vis Sci 2000;41:S592(*3147)
69. Петров С.Б., Лоран О.Б., Велиев Е.И. Современные аспекты лечения эректильной дисфункции. Consilium medicum, №2, 2003. Стр. 3-6.
